196816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(hidroxi-metil-foszfinil)-2-amino-vajsav (foszfinotricin) alkálifém- és ammóniumsóinak előállítására
1 196 816 2 A találmány tárgya új eljárás az ismert (I) képletü 4 - (hidroxi - metil - foszfinil) - 2 - amino - vajsav (foszfinotricin) alkálifém- és ammónium-sóinak, különösen nátriumsójának előállítására. Az (I) képlcíü vcgyülct ismert, és baktériumölő hatásúnak (Hclv. Chim. Acta 55, 224 (1972)), illetve herbicid hatásúnak (27 17 440 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat) írták le. Előállítására az irodalom számos módszert ismertet (Helv. Chim. Acta 55, 229 (1972); Sho-48-091019 sz. japán kokai (1973. 11.27.); Rocz. Chem 49, 2, 127 (1975); J. Prakt. Chem. 318, 157 (1976); 9 022 sz. publikált európai szabadalmi bejelentés (1979. 07. 12.); Pol. J. Chem. 53, 937 (1979); 18 145 sz. publikált európai szabadalmi bejelentés (1979. 12. 13); Sho-55-064 számú japán szabadalmi bejelentés; C.A. 94. 84 295 b (1980. 05. 15.); II 245 sz. európai szabadalmi bejelentés). A 11 245 sz. európai szabadalmi bejelentés szerint a foszfinotricin az A) reakcióvázlatban szemléltetett reakció során 85%-os hozammal képződik. Az eljárás hátránya, hogy nagy mennyiségű só képződik és a célvegyület elkülönítése gondot okoz, mert a képződő a-aminosav oldódási tulajdonságai a szervetlen sókéhoz hasonlóak. A mctán-lbszforsavészlcr és akrolein- ciánhidrín - acélát addíciós reakciója útján előállított kiindulási vegyületben maradt szennyeződések hátrányosan hatnak a szintézis utolsó lépésére és csökkentik a hozamot. Járulékos hátrány az is, hogy az eljárással optikailag aktív foszfinotricin nem állítható elő. Azt találtuk, hogy az említett hátrányok a hozam csökkenése nélkül kiküszöbölhetők, ha 4 - (hidroxi - metil - foszfinil) - 2 - oxo - vajsavat vagy annak alkálifémsóját hidrogénező katalizátor jelenlétében vízben vagy 1-4 szénatomos alkanolban, hidrogénlégkör alatt 1-100 bar nyomáson és 20-80 °C hőmérsékleten ammónia-oldattal vagy benzilaminnal reagáltatjuk. Az a-oxokarbonsavak reduktív aminálása a megfelelő a-aminokarbonsavvá önmagában ismert. Ennek ellenére a találmány szerinti, eljárás eredménye több szempontból is meglepő. Egyrészt arra lehetett számítani, hogy a hidrogénezés körülményei között a (II) képletü a-oxovajsav foszfinsavrészc is redukálódik (Hclv. Chim. Acta 49, 842 (1966); J. Am. Chem. Soc. 90, 3 459 (1968); J. Organometallic Chem. 97 C 31 (1975); Chem. Bér. 113,1 356 (1980)). Másrészt az volt várható, hogy a reakció során a nem kívánt (III) képletü 4 - (hidroxi- metil - foszfinil) - 2 - hidroxi - vajsav, illetve annak sója keletkezik. Az irodalomból (Gull. Chem. Soc. Japan 36,763 (1963)) például ismert, hogy az a-ketoglutársav (a (II) képletü vegyület karboxil-analógja) reduktív aminálása során a kívánt a-amino-glutársav mellett tetemes mennyiségű a-hidroxiglu társav is keletkezik. A fenti tények ismeretében a találmány szerinti eljárás nagy hozama és a végtermék tisztasága meglepő volt. Az eljárás eredményességének váratlan jellegét főleg azon tény húzza alá, hogy - bár számos a-aminosav előállítása a-oxokarbonsavak reduktív aminálásán alapul -az (I) képletü vcgyülct előállítására ismert nagyszámú eljárás közül egyetlen egy sem épül erre a lehetőségre. A találmány szerinti eljárás kiindulási aryagaként szükséges (II) képletü vegyület, illetve sói a kereskedelemben kapható (IV) általános képletü 3 - (alkoxi - metil - foszfinil) - propionsav - észterekből - a (IV) általános képletben Rés R1 egymástól függetlenül 1-4 szénalomosalkilcsoportotjclent-a 30 424 sz. európai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint állíthatók elő. A (II) képletü vegyület sói lehetnek mono- és biszsók; a nátrium-, kálium-, és ammóniumsókat előnyben részesítjük. A találmány szerinti eljárásban oldó-, illetve higitószerként az alábbiakat használjuk: rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkoholok, így metanol, etanol és izopropanol, továbbá víz vagy a felsoroltak elegyei. A reagáltatást 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Hidrogénező katalizátorként heterogén katalizátort, például csonlszcncs platina, palládium vagy Rancy-nikkel kobalt és ródium katalizátort alkalmazunk különböző alkalmazástechnikai formában. Az ammóniát, illetve a oenzilamint a kiindulási vegyületre számítva ekvimoláris mennyiségben vagy feleslegben visszük reakcióba. A két komponens közötti mólarány 1 : I és I : 55 közötti lehel. A találmány szerinti eljárást hidrogén légkörben, az alkalmazott katalizátortól függően 1-100 bar, előnyösen 1-5 bar nyomáson valósítjuk meg. A reakciót befejezettnek tekinthetjük, ha az adott reakciókörülmények között több hidrogén már nem fogy (a nyomás állandósul). A reakcióelegy feldolgozása céljából a katalizátort kiszűrjük és az oldószert bepároljuk. A céltermék már elegendően tiszta maradékként keletkezik. A hozam általában mintegy 85-95%. Az eljárás nyers termékét kívánt esetben átkristályosítással vagy kromatográfiai módszerrel tovább tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal közelebbről ismertetjük. 1. példa A 4 - (hidroxi - metil - foszfinil) - 2 - amino - vajsav ammóniuinsója 9,0 g (0,05 mól) 4 - (hidroxi - metil - foszfinil) - 2 - oxo - vajsavat 50 ml 10 °C-on ammóniával telített metanolban feloldunk. Az oldatot 1 g Raney-nikkel hozzáadása után 100 bar nyomáson 50 °C-on rázott autoklávban hidrogénezzük. A hidrogénfclvétel befejezte után az autoklávol nyomásmenlesiljük, a katalizátort kiszűrjük és a felesleges ammóniát, valamint az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A desztillálás maradékaként 9,8 g színtelen, üvegszerűen megdermedt terméket kapunk, amelyet mozsárban porítunk. Olvadás tartomány (bomlás közben) 205-215 "C. A termék tisztasága (HPLC-elemzés; nagynyomású folyadékkromatográfia) 90%. Hozam: 89%. 2. példa Az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy katalizátorként 1 g 5 tömeg %-os palládium 5 10 15 20 25 110 35 40 45 50 55 60 65 2
