196813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem vegyületek előállítására
1 196 813 2 A találmány tárgya eljárás antibakteriális hatással rendelkező cef - 3 - ein - vegyületek cs az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással az (I) általános kép- Iclű vegyülctckct állítjuk elő - a képletben R2 hidrogénatomot vagy karboxilcsoporttal szubsztituált 1 —4 szénatomos alkil- vagy 3 — 7 szénatomos ciklo-alkilcsoportot jelent, R4 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R5 (a), (b), (c), (d), (e) vagy (0 általános képletü csoportot képvisel, amelyekben Z1 —NR27— csoportot vagy oxigénatomot jelent, Z2 nitrogénatomot vagy —CH— csoportot jelent, R27 és R28 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R2« 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az (I) általános képletü vegyületekben R2 előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoportot jeleni, amelyhez karboxil-szubsztituens kapcsolódik. R2 különösen előnyösen jelenthet 1 - karboxi - 1 - metil - etil - csoportot. Az (1) általános képletü vegyülctckct a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a (11) általános képletű a fenti - R5 - R40 általános képletü vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben R5 jelentése a fenti és R40 kilépő csoportot, előnyösen halogénatomot (így fluor-, klór- vagy brómatomot), 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, 1 —6 szénatomos aikil-tio csoportot, 1 —6 szénatomos alkán-szulfinil-csoportot vagy 1 — 6 szénatomos alkán-szulfonil-csoportot képvisel. A (II) általános képletü kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 7 - amino - 3 - (azido - metil) - cef- 3 - em - származékokat a 7-es helyzetben acilezzük, majd a 3 - azido - metil - csoportot redukcióval 3 - amino - metil - csoporttá alakítjuk. A műveletek során esetenként az amino- és a karboxil-csoportokra védőcsoportokat kell felvinnünk. Ezzel az eljárással R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletü vegyületeket kapunk, amelyeket ismert módon, megfelelő alkilezőszcrckkel rcagáltatva alakíthatunk át R4 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó származékokká. A találmány szerint előállított (I) általános képletü cefem-vegyületek antibakteriális hatással rendelkeznek. A vegyületek számos képviselője in vitro körülmények között Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumtörzsekkel szemben egyaránt hatásos. A vegyületek antibakteriális hatását in vitro körülmények között a laboratóriumi gyakorlatban szokásos, szűrővizsgálatokhoz használt patogén baktériumokkal szemben vizsgáltuk. Az (I) általános képletü vegyületek antibakteriális hatását in vivo körülmények között egérre kifejlett védöhatás vizsgálatával határoztuk meg. Az (1) általános képletü vegyületek előnyös képviselőinek MGK50-értéke (50%-os gátlást kifejtő minimális koncentráció) ebben a vizsgálatban Pseudomonas aeruginosa-val és Staphylococcus aureus-szal szemben egyaránt 4 pg/ml-nél kisebb érték volt. Általános tapasztalat, hogy a cefem-vegyületek mclegvérűekkel szemben viszonylag kevéssé toxikusuk. Ez az általános tapasztalat az (I) általános képletü vegyületekre is érvényes. Vizsgálataink során a hatóanyagokat a védőhalás előidézéséhez szükséges menynyiség többszörösének megfelelő dózisban adtuk be egereknek; az állatokon a kezeléssel összefüggésbe hozható toxikus tüneteket vagy mellékhatások fellépését nem észleltük. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy az (I) általános képletü vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakítjuk. A gyógyászati készítmények például orálisan, rektálisan vagy parenierálisan adagolható gyógyszerformák, így tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok vagy sz.uszpenz.iók, emulziók, diszpergálhaíó porkészítmények, kúpok vagy injekciós célokra alkalmas, steril vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók lehetnek. A gyógyászati készítmények az (1) általános képletü vegyületeken kívül egyéb gyógyhatású anyagokat is tartalmazhatnak, illetve egyéb gyógyhatású anyagokkal együtt is adagolhatok. Az egyéb gyógyhatású anyagok például a következők lehetnek: más, klinikáikig hatásos antibakteriális anyagok (például egyéb B-laktámok vagy amino-glükozidok), B-laktamázinhibitorok (például klavulánsav), vesetubulus-biokkoló anyagok (így probenicid) és a metabolizáló enzimek működését gátló anyagok (így peplidáz-inhibitorok, például Z - 2 - aeilamino - 3 - szubsztituáit propenoátok). A találmány szerint előállítható gyógyászati készítmények előnyös képviselői az intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris úton beadható injekciós készítmények, például az 1-10 tömeg % (I) általános képletü vegyületet tartalmazó steril injekciós kompozíciók, továbbá az orálisan adagolható, dózisegységenként körülbelül 100 mg - lg (1) általános képletü hatóanyagot tartalmazó készítmények, így a tabletták és kapszulák. Az (I) általános képletü vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket a klinikai gyakorlatban emberek bakteriális fertőzéseinek kezelésére általában a cefalotinnel, cefoxitinnel, cefradinnel, ceftazidimmel és egyéb ismert, a klinikai gyakorlatban alkalmazott cefem-vegyülettel azonos módon használjuk fel; az ismert cefem-vegyületek és az (I) általános képletü vegyületek hatáserőssége közötti eltéréseket nyilvánvalóan figyelembe kell vennünk. Az intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekciókat a betegeknek naponta i-4 alkalommal, esetenként 0,5-50 g, célszerűen 0,5-10 g hatóanyagnak megfelelő mennyiségben adhatjuk be. Az intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris kezeléshez bólusz-injekciókat használhatunk. Intravénás kezelés esetén a szükséges hatóanyag-mennyiséget infúzió formájában is beadhatjuk. A betegeket orálisan is kezelhetjük; ekkor a napi dózis körülbelül azonos lehet a parenterális kezelés napi dózisával. Orális kezelés esetén a betegeknek előnyösen 0,5-10 g hatóanyagnak megfelelő mennyiségű gyógyszerkészítményt adunk be napi 1-4 alkalommal. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
