196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására
71 196 811 72 43. NMR az A-oldószerbcn: 1,4 (ss, 6H); 3,35-3,65 (q,2H); 4,14-4,4 (q,2H);5,l (d, 1H); 5,4 (s, 2H); 5,8 (d, IH); 6,7 (s, 1H);6,95 (d, 1H); 7,1 (d, IH);7,4(d, 2H); 7,9 (d, 2H); 8,2 (d, 1H); 8,4 (d, 1H). 192-193. példa A 116-120. példában ismertetett általános eljárás szerint járunk cl és a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával az alábbi (CLV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: Példa Kapcsolódás _R70 Kitermelés, Lábszáma helye % jegyzetek 192. C-l Cl 35 1., 2. 193. C-3 H 10 3., 4. Lábjegyzetek 1. A kiindulási anyagként felhasznált 1,4 - diklór - 2 - metil - izokinolinium - telraíluoroborátot (op.: 186-188 °C) 1,4 - diklór - izokinolinból a 116-120. példa 2. lábjegyzetében leírt általános eljárással állítjuk elő. 2. Az adagolást 0 °C-on végezzük cl. NMR az A-oldószerbcn: 1,43 (ss, 6H); 3,7(s, 2H); 3,97(s, 3H); 4,82 (q, 2H); 5,16 (d, 1H); 5,85 (d, 1H); 6,73 (s, 1H); 7,8-8,5 (ni, 5H). 3. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 3 - bróm - 2 - metil - izokinolinium - tetrafluoroborátot (op.: 140-142 °C), 3 - bróm - izokinolinból a 116-120. példa 2. lábjegyzetében ismertetett általános eljárással állítjuk elő. 4. A 3 - (amino - metil) - cefalosporinnal való kapcsolást 50 "C-on 5 órán át végezzük és a terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiával Magnum M9-on izoláljuk; eluálószerként víz/metanol/ecetsav elegyeket alkalmazunk. NMR az A-oldószerben: 1,42 (ss, 6H); 3,6 (s, 2H); 4,11 (s, 3H); 4,7 (q, 2H); 5,1 (d, lH);5,8(d, 1H);6,72 (s, 1H); 7,2-8,1 (m, 5H); 9,45 (s, 1H). 194-199. példa Az 57-65. példában ismertetett általános eljárással az alábbi (CLVI) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: Lábjegyzetek 1. Az 57-65. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy dime-5 til-formamid helyett acclonitrilt alkalmazunk és a reakciót szobahőmérsékleten 5 órán keresztül végezzük az ecetsav hozzáadása előtt. Kiindulási anyagként a megfelelő 3 - (amino - metil) - cefalosporint és 4 - klór- 1 - (4 - nitro - bcnzil) - piridinium - toluol - p - •jq szu Ilona tol alkalmazunk és a terméket Diaion CHP20P gyantán végzett kromalografálással izoláljuk. 2. NMR az A-oldószerben: 3,25 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 4.19 (d, IH); 4,44 (d, 1H); 4.53 (s, 2H); 4,98 (d, 15 IH); 5,47 (s, 2H); 5,66 (d, IH); 6,81 (s, IH); 6,96 (d, 1H); 7,35 (d, IH); 7,58 (d, 2H); 8,16 (d, lH);8,22(d, 2H); 8,35 (d, IH). 3. Az 57-65. példa szerinti, az 1. lábjegyzetben módosított általános eljárás szerint állítjuk elő, a meg-2o felelő 3 - (amino-metil) - cefalosporinból és 1 - allil - 4 - klór - piridinium - toluol - p - szulfonátból kiindulva. 4. NMR az A-oldószerben: 3,26 (d, III); 3,5 (d, IH); 4,39 (d, IH); 4,52 (s, 2H); 4,75 (d, 2H); 5,03 (d, 2H); 5,22 (d, IH);5,35(d, lH);5,68(d, 1H); 6,01 (m, IH); 6,81 (s, IH); 6,96 (m, IH); 7,33 (m, IH); 8,03 (d, IH); 8,21 (m, IH). 5. NMR az A-oldószerben: 1,38 (d, 3H); 3,38 (d, 11-1); 3.6 (d, IH); 4,24 (d, IH); 4,38 (d, IH); 4,58 (q, 10 IH); 4,75 (d, 2H); 5,04 (d, lH);5,22(d, IH); 5,31 (d, IH); 5,74 (d, lH);6,02(m, lH);6,77(s, IH);6,94(d, IH); 7,33 (m, IH); 8,04 (d, IH); 8,21 (m, IH). 6. A 3 - (amino - metil) - cefalosporint a következőképpen állítjuk elő: 6,1 g 2 - (2 - formamido - tiazol- 4 - il) - 2 - oxo - ecetsav és 50 ml dimetil-formamid szuszpcnz.íójához keverés közben előbb 2,65 ml piridint és 8,52 ml 4 n vizes sósavat adunk, majd 5,28 g 2 - aminoxi - propionsav - tercier bulil-észtert csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán 4Q át keverjük, majd vízzel hígítjuk, megsavanyítjuk és a szokásos módon etil-acelátos extrakcióval dolgozzuk fel. A nyersterméket 80 ml éter és 40 ml etil-acetát elegyében oldjuk és 7,5 ml N - metil - morfolint adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük. A 2 - [(Z) - 1 - (tercier butoxikarbonil) - etoxi - imino] - 2 - (2 - 45 formamido - tiazol - 4 - il) - ecetsav N - metil - morfolinsóját kapjuk. NMR d6 DMSO-ban: 1,35 (d, 3H); 1,41 (s, 9H); 2.35 (s, 3H); 2,56 (t. 4H); 3.65 (I, 4H); 4.55 (q, 111); 7.35 (s, 111); 8,46 (s, III). Példa _Rii száma _R71 Kitermelés % Lábjegyzetek 194. —CH2C02H p-nitro-benzil 27 1., 2. 195. —CH2C02H —CH2CH=CH2 66 3., 4. 196. —CH(CHj) (COOH) —ch2ch=ch2 43 3„ 5., 6. (polárosabb izomer) 197: —CH(CH3)(COOH) —ch2ch=ch2 33 3., 6., 7. (kevésbé poláros izomer) 198 — CHjCONHCHi-ch2ch=ch2 70 8., 9., 10. 199. —CH2CONHCH3 p-nitro-benzil 41 11., 12. 37
