196809. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-4-tia-1-azobiciklo[3.2.0]hept- 2- én-származékok előállítására
3 196 809 4 értéke 5-9 közötti, így imidazol, piridin vagy helyettesített pridin, például alkilcsoportlal, aminocsoporttal vagy alkil - amino - csoporttal helyettesített piridin, például 4 - metil - piridin, például 4 - mctil - piridin vagy 4 - (dímetil - amino) - piridin. Különösen előnyös az imidazol. A reakciót általában oldószerben vagy higitószerben folytatjuk le. Sokfele oldószert vagy higitószert alkalmazhatunk, feltéve, hogy az alkalmazott reakciókörülmények között közömbös. így használhatunk oxigéntartalmú szénhidrogéneket, például alkoholokat, amelyek célszerűen legfeljebb 4 szénatomosak, így etanolt; étereket, amelyek célszerűen legfeljebb 4 szénatomosak, így dietilétert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; ketonokat, amelyek célszerűen legfeljebb 4 szénatomosak, így acetont és metil - etil - ketont; észtereket, így melil-acctálot és etil acctátot; amidokat, így dimetil-formamidot vagy metil-acetamidot; klórozott szénhidrogéneket, így kloroformot, diklór-metánt vagy széntetrakloridot; aromás szénhidrogéneket, igy benzolt vagy toluolt; egyéb szénhidrogéneket, így acclonitrilt vagy nilrometánt. Kél vagy több oldószer clcgyét is használhatjuk, és a szerves oldószereket előnyösen vízzel elegyítve alkalmazzuk. Célszerűen egy vízzel elegyedő szerves oldószert használunk 5-20 térfogat % vízzel együtt. A reagáltatást általában 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az így kapott (V) általános képletü karbonsav közömbös oldószerrel, mint diklór-metánnal, acelonitrillel vagy tetrahidrofuránnal készült oldatát valamely karbodiimiddel, például diciklohexil - karbodiimiddel és I - hidroxi - benzotriazollal kezeljük —40 és + 40 'C közötti, előnyösen 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten, amikor is a megfelelő (II) általános képletü benzotriazol - 1 - il - észtert kapjuk. A fent leírt eljárás során a kölönböző közbenső termékeket különféle izomerek elegyei alakjában állíthatjuk elő. Ezeket az izomerelegyeket a szintézis bármelyik részében elválaszthatjuk vagy rezolválhatjuk, vagy az izomerek keverékét használhatuk fel a következő reakciókhoz. A (XIII) általános képletü vegyület 4(R) izomerének a klórozása túlnyomórészt a (XIV) általános kép- Ietű vegyület 4(R) izomerjét szolgáltatja. A (XIV) általános képletü vegyületnél a 4(S) és 4(R) izomer aránya függ a klórozószcrtől és az alkalmazott reakciókörülményektől, általában azonban 3:1 és akár 18 : I közötti. A 4(R) és 4(S) izomereket könnyen szétválaszthatjuk, például kromatográfiás úton. A (XIV) általános képletü vegyületnél E/Z izoméria is fellép a kettőskötésnél. Egyes esetekben a (XIV) általános képletü vegyülctet gyakorlatilag tiszta E- vagy Z-izomer alakjában nyerjük. Más esetekben az E- és Z-izomerek keverékét kapjuk, s a 4(R) és 4(S) izomereket kívánt esetben tovább választhatjuk szét az egyes E- és Z-izomerekre. Általában nincs szükség arra, hogy szétválasszuk az E- és a Z-izomert, előnyös azonban a 4(R) és a 4(S) izomer szétválasztása az (V) általános képletü vcgyíilctté történő átalakítás előtt, mivel a 4(S) izomert rcagáltaljuk bázissal a kívánatosabb (V) általános képletü 5(R) izomerré. A találmány szerinti eljárást, valamint a kiindulási vegyiiletek és közlitermékck előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa Difcn - (2 - mctil - prop - 2 - il) - szilil - 4 - hidroxi benzoát 20 g 4 - hidroxi - bcnzocsav és 10 g imidazol 100 ml vízmentes dimetil-formamidda! készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 40 g tercier - buti! - klór - difenil - szilánt. A reakcióelegyet 0 °C-on 30 percig, majd 20 “C-on 18 órán át keverjük, végül megosztjuk dietiléter és viz között. A szerves fázist vízzel, 10 %-os vizes kálium - hidrogén - karbonát - oldattal, ismét vízzel és vizes nátrium - klorid - oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 47,5 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos por lakjában. 'H — MMR-spcktrum (dcutcrokloroform): 8 = 1,18 (911, szingulett): 6,16 (IH, széles szingulett); 6,68 és 7,95 (4H, AA'BB' J = 8,8 Hz); 7,35-7,50 (6H, multiplen); 7,70-7,90 (4H, multiplen). 2. példa Difenil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szilil - 4 - (klór- tio - formiloxi] - benzoát 40,7 ml tiofoszgén 300 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatához - 78 °C-on hozzácsepegtetjük 20 g difenil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szilil - 4 - hidroxi- benzoát és 8,5 ml trielilamin oldatát. A reakcióelegyet további 30 percig keverjük -78 °C-on, majd 90 percig szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet megosztjuk dietil-éter és víz közön. A szerves fázist vízzel és vizes nátriumklorid-oldaltal mossuk, vízmentes kalcium-kloridon szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk-. A kapott 25,9 g narancsszínű olajat szilikagélen kromatografáljuk, az eluciót hexán és etilacetát. elegycivel végezve. Ilyen módon 16,8 gcím szerinti vegyületet kapunk. 'H-MMR-spektrum (deuterokloroform): 8 = 1,19 (9H, szingulett); 7,26 és 8,24 (4H, AA'BB' J = 8,8 Hz); 7,4- 7,6 (6H, multiplen); 7,7-7,9 (4H, multiplen). 3. példa 2 - {3(S) - {1 (R) - [Dimetil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szililoxi] - etil} - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on- 1 - il} - 3 - (4 - difenil - (2 - mctil - prop - 2 - il) - szililoxi - karbonil - fenoxi] - 3 - trimetil - acetiltio - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter 25 g 2 - (3(S) - [I(R) - dimetil - 2 - metil - prop - 2 - il - szililoxi - etil] - 4(R) - etil - tio - azetidin - 2 - on -1 - il} -ccctsav - (4 - nitro - benzil) - észter —40 *C-on kevert oldatához hozzáadunk 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 35 g difenil - (metil - prop - 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
