196807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(1-cil-1hidroxi-metil)- penicillánsav-származékok előállítására
13 196 807 14 ben oldunk és az oldatot —78 °C-ra hűtjük. A hideg Grignard oldatot 10-15 perc alatt kanüllel juttatjuk be a glioxál oldatba és —78 °C-on 30 percig kcvcrtetiink. A reakció leállítása céljából az elegyet azonos térfogatú telített ammónium-kiorid oldathoz öntjük, majd 3X500 ml éterrel kivonatolunk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, 500 ml vízzel és 500 ml sólével mossuk, szárítjuk és olajjá (28 g) pároljuk be. Az olajat szilikagélcn kromatografáljuk eluálószerként 1:1 arányú éter .hexán elegyet használva és a folyamatot tlc-vel követve. A nyert frakciókat egyesítjük és bepárlással a cím szerinti terméket olajként kapjuk 12,0 g mennyiségben (45%); tlc Rf 0,6 (1:1 etilacetát:hexán), 0,4 (1:2 etil-acetát:hexán). A termék az R- és S-oldallánc sztereoizomerek elegye, a 6-os szénatom sztereokémiája tisztázatlan. 2. példa Benzil-6-bróm-6-\ 1-hidroxi-2-oxo-2-(fenil)-etil]penicillanát előállítása Az 1. példában leírtak szerint eljárva, azzal az eltéréssel, hogy kivonatolásra éter helyett etil-acetátot használunk, 8,35 g 6,6-dibróm-penicillanátot (0,021 mól) és 3,0 g fenil-glioxált (0,024 mól) a cím szerinti termékké alakítunk. Ezt „flash” kromatográfiával tisztítjuk lapos szilikagél ágyon és 4 :1 arányú hexán: etil-acetát eleggyel eluálva 1,8 g terméket kapunk, ez a 6-os szénatomon tisztázatlan sztereokémiájú R- és S-diasztereoizomerek 2:1 arányú elegye; tlc Rf 0,5 (2:1 arányú hexán:etil-acetát); 1 H-nmr: 1,36 és 1,59 (2s, 3H), 1,59 (s, 3H), 4,14 és 4,36 (2d, 1H),4,43 és 4,53 (2s, 1H), 5,22 (2, 2H), 5,48 és 5,81 (2s, III), 5,59 és 5,63 (2d, 1H), 7,32-7,93 (m, 10H) 3. példa Allil-6-bróm-6-(R és S-l-hidroxi-2-oxo-propil)penicillanát előállítása Az 1. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel eljárva, hogy az ammónium-kloridbói való kivonatolásra éter helyett etil-acetátot használunk, 2,7 g allil- 6,6,-dibróm-penicillanátból (0,0069 mól) és 0,5 g metil-glioxáiból (0,0069 mól) 2,6 g olajos nyersterméket állítunk elő a cím szerinti vegyületnek. Ezt szilikagélen ,flash” kromatografáljuk, 3:1 arányú hexán: etil-acetát eleggyel eluálva és a folyamatot tlc-vel követve. A terméket két izomer alakjában kapjuk; a kevésbé poláros az R-oldallánc epimer és a polárosabb az S-oldallánc epimer; a 6-os szénatomon mindkettő sztereokémiája tisztázatlan. R-epímer; 180 mg; tlc Rf 0,75 (1:1 etil-acetát: hexán); 1 H-nmr 1,49 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,19 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 4,58 (s, 1H), 4,67 (m, 3H), 5,37 (m, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,91 (m, 1H), ir (CIICI3) cin-1 3490 (b), 3950 (w). 1795 (s), 1750. (s), 1735 (s), 1380 (m), 1265 (m). 1205 (in). S-epimer; 115 mg; tlc Rf 0,65 (1:1 etil-acetát: hexán); 'H-nmr 1,49 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,12 (m, 1H), 2,58 (s, 1H), 2,68 (m, 3H), 5,36 (m, 2H), 5,68 (s, 1H), 5,93 (m, 1H), ir (CHC13) cur' 3550 (h). 2990 (w), 1795 (s), 1750 (s), 1380 (in), 1310(m), 1250 (m), 1100 (in). 4. példa A Ilii 6-bróm-6-1 I-hidroxi-2-oxo-2-(2-furll)-etil]penicillanát előállttása Az előző példában leírt módszert azzal az eltéréssel követve, hogy eluálószerként 2:1 arányú hexán:etilacetát elegyet alkalmazunk, 10,0 g allil-6,6-dibrómpenicillanátból (0,025 g) és 3,5 g frissen készített 2-furil-gIioxálból (0,028 mól) elkészítjük a cím szerinti vegyidet 60 mg-ját, a diasztereoizomerek elegyeként; tlc Rf 0,5 (1:1 etil-acetát:hexán); 'H-nmr 1,42 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 4,49 és 4,52 (2s, 1H), 4,68 (m, 3H), 5,36 (m, 3H), 5,89 (d, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,59 (111, 1 IT). 7,41 (m. 111), 7,63 (m, 1H); ir (CDC13) cur' 3500 (h), 2940 (w), 1795 (s), 1750 (s), 1680 (s), 1575 (w), 1470 (in), 1380 (m), 1310 (m), 1090 (m), 1035 (m). 5. példa Allil-6-bróni-6-1 l-hidroxi-2-oxo-2-(4-metoxi-fenil)eti1]-penicillanát előállítása Az 1. példa szerinti módszert alkalmazzuk, azzal a különbséggel, hogy 6,5 g 4-metoxi-fenil-glioxál-monohidrátot a Grignard oldattal való reagáltatás előtt szobahőfokon 3 órán át 20 g 3A típusú molekulaszűrővel kevertetve vízmentesítünk és azzal, hogy a leállított reakció oldatát éter helyett etil-acetáttal kivonatoljuk és 20 g 6,6-dibróm-penicillanátot 17,2 g olaj konzisztenciájú nyers cím szerinti termékké alakítunk. Egy 10 g-os részletét „flash” kromatográfiával 400 g szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként 1:1 arányú éter-hexán elegyet használva. A cím szerinti termék 1,57 g-ját kapjuk a diasztereoizomerek elegyeként. 'H 1,41 és 1,45 (2s, 3H), 1,61 és 1,62 (2s, 3H), 3,85 (m, 5H), 4,38 és 4,55 (2s, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,35 (m, 2H), 5,55 és 5,82 (2s, 1H), 5,91 (m, 1H), 6,97 és 8,01 (2ni, 411). 6. példa Allil-6-bröm-6-\R és S-l-hidroxi-2-oxo-2-(2-tieniljetil]-penicillanát előállítása Az előző példában leírtak szerint eljárva, de 4A típusú molekulaszűrőt alkalmazva, 1,9 g frissen desztillált (2-tienil)-glioxálból (0,0136 mól) és 5,2 g allil-6,6-dibróm-penicillanátból (0,013 mól) 4 g cím szerinti nyers termeket nyerünk. Ezt szilikagélen „flash” kromatografáljuk, 2:1 arányú lioxán-etll-acctát elegygyei eluálunk és olaj alakjában a cím szerinti terméket kapjuk a diasztereoizomerek elegyeként; tlc Rf 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
