196807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(1-cil-1hidroxi-metil)- penicillánsav-származékok előállítására
196 807 Allil-6,6-dibróm-penicillanát előállítása 20,0 g(55,7 mól)6,6-dibróm-pcniciilánsavat nitrogén alatt 60 ml DMF-ben oldunk és 0°-ra hűtünk le. A hideg oldathoz egymást követően 4,74 ml trietil-amint, 0,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 4,5 allil-bromidot adunk. A reakcióelegyet felmclegítjük, 20 órán át szobahőfokon kevertetjük. Ezután 600 ml jeges vízbe ön tjük és 600 ml éterrel kivonatoljuk. A szerves fázist sólévcl mossuk, szárítjuk és bepárolva a cím szerinti vcgyülct 18 g-ját kapjukszirupkóntjtlcRf 0,9(1:1 ctil-acctát:hcxán); 'H- nmr 1,46 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 4,53 (s, 1H), 4,62 (m, 2H), 5,38 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 5,92 (m, 1H). 1. Készítmény 2. Készítmény Metil-2-(2-furil)-2-oxo-etil-szidfoxid előállítása 35 ml száraz kalcium-hidridről desztillált DMSO-t és 3,08 g (0,076 mól) 60 %-os, olajban szuszpcndált nátrium-hidridet mindaddig melegítjük nitrogén alatt, amíg a hidrogén fejlődése megszűnik. 0°-ra hűtjük és 35 ml THF-el hígítjuk. 5 ml (5,89 g, 0,047 mól) mctii-furán-2- karboxilátot adunk hozzá, azelegyet szobahőfokra melegítjük, 2 órán át kevertetjük, azonos térfogatú vízbe öntjük és fél térfogatnyi éterrel kivonatoljuk. A vizes fázis pH-ját 6 n sósavval 3-ra állítjuk és 3X150 ml kloroformmal kivonatolunk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, szárítjuk és bepárolva olajat kapunk, amely vákuumban hagyva kikristályosodik. Ezt minimális mennyiségű 1:1 kloroform:hexán elegyben feliszapoljuk és szűrjük. Nyeredék 3,84 g; tie Rf 0,7 (3:1 etil-acetát: metanol); JH-nmr 2,75 (s, 3H), 4,21 (ABq, 2H), 6,58 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,62 (d, 1H). 3. Készítmény 2-(2-furil)-2-oxo-l-(metilitio)-etanol előállítása Az előző készítmény cím szerinti termékéből 2 ml DMSO-ban készült oldatot, 0,75 ml vizet és 0,1 ml 12 n sósavat 16 óráig állni hagyjuk, amely idő alatt a tennék kristályosodni kezd. Az elegyet 10 ml vízzel hígítjuk és 2X15 ml koloroformmal kivonatoljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk és sziruppá pároljuk be. Eztán kloroformtól és hexántól kristályosítva 0,6 g nyeredéket kapunk; tlcRfO,9(3:1 etil-acctát:metanol); 'H-nmr2,l (s, 3H), 4,23 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,63 (m, 1H). 4. Készítmény (2-furil)-glioxál előállítása Az előző készítmény cím szerinti terméke 8,5 g-jának (0,049 mól) 60 ml 6:1 THF-víz elegyben készített oldatához 9,0 g vízmentes réz(Il)-szulfátot és 9,0 g nátriumacetá tot adunk. A reakció enyhén exoterm és eredménye egy kékeszöld oldat. Egy óra múlva a kicsapódott szilárd anyagokat kiszűrjük és THF-el mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot vízzel hígítjuk, 6 X 50 ml kloroformmal és 2 X50 ml etil-acetáttal kivonatoljuk. Mind a nyolc kivonatot egyesítjük, szárítjuk és bepárolva 5 g cím szerinti nyersterméket kapunk. Ezt dcsztiilációval tisztítva a nyeredék 3,6 g; fp.: 63’ (0,5 mm; tie Rf 0,25 (1:1 etil-acetát: hexán). 5. Készítmény Meúl-2-(4 metoxi-fenil)-2-oxo-etil-szulfid előállítása 12 g nátrium-hidridet (20 g 60 %-os olajos szuszpenzió, 0,5 mól) nitrogén alatt3X50 ml hexánnal mossuk. Hozzáadjuk 250 ml száraz DMSO-hoz és 61°-on 2 órán keresztül melegítjük. A nyert oldatot —12’-ra hűljük és csepppenként 30 perc alatt 41,54 g (0,25 mól) metil-anizátőOmíTHF -es oldatát adjuk cseppenkéní hozzá.. Szobahőfokra való melegítését ezen órán át való tartás után a rckaciót 200 ml vízbe való öntéssel leállítjuk, 3X100 ml éterrel kivonatolunk, 6 n savval 3 pH-ra savanyítjuk és 3x150 ttű kloroformmal kivonatolunk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, szárítjuk ésazt bepárolva porszerű alakban kapjuk a cím szerinti termék 70,2 g-ját (enyhén nedvesen). !H-nmr 2,72 (s, 3H), 4,42 (ABq, 2H), 7,01 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,12 (d, 2H, J - 9Hz). 6. Készítmény 2-(4 -meloxi-fenil) -2-oxo-l -(meliitio)-etanol előállítása Az előző készítmény 70,2 g cím szerinti termékét 100 ml DMSO ban oldjuk, 750 ml vízzel hígítunk és 100 ml 12 n sósavat adunk hozzá. 18 óra múlva a cím szerinti terméket szűréssel nyerjük ki. Nyeredék 39,8 g; ‘H-nmr 2,00 (s, 3H), 3,991 (s, 3H), 4,33 (széles s, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,01 (d, 2H, J = 9Hz), 8,12 (d, 2H), J = 9Hz). 7. Készítmény (4-m etoxi-fen i l) -glioxdl-monoh idrdt előállítása Az előző készítmény cfin szerinti termékét (39,8 g, 0,187 mól) melegítéssel 200 ml kloroformban oldjuk. Erőteljes keverteíés mellett 28, 15 g réz(II)-acetátmonohidrátot (0,141 mól) adunk hozzá egyetlen adagban. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, majd szűrünk, és 3X75 ml kloroformmal mosunk. A szüredéket és a mosófolyadékokat egyesítjük és 100 ml vízzel kivonatoljuk. A vizes réteget elválasztjuk, kálium-karbonáttal (mintegy 2 g szükséges) semlegesítjük, egyesítjük a szerves fázissal és kiegyensúlyozzuk, újra elválasztjuk és 4X30 ml kloroformmal kivonatoljuk. A kiegyensúlyozott szerves fázist és a kloroformos kivonatokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárolva a cím szerinti vegyület 36,5 g-ját kapjuk, félig szilárd állapotban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 32
