196807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(1-cil-1hidroxi-metil)- penicillánsav-származékok előállítására
3 196 807 4 A gyógyszerészetileg elfogadható kationos sók közé tartoznak — noha ezek nem korlátozódnak a felsoroltakra - nátriummal, káliummal, kalciummal, N.-N -diben/il etilén-diaminnal N-mctil-gKikaminnal (mcglumin) és dietanol-aminnal képzettek. Előnyös kationos sók a káliumsó és a nátriumsó. A leginkább előnyös R gyökök a pivaloiloxi-metilcsoport és az l-(etoxi-karboniloxi)-etil-csoport. A találmány szerinti (I) általános képletei vegyületekből baktériumos fertőzések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények állíthatók elő, amelyek 10:1 és 1:3 közötti súlyarányban tartalmaznak valamely hagyományos béta-laktám kntibiotikumot és olyan (1) képlet szerinti vegyületet, amelyben R1 hidrogénatom vagy olyan gyök, amely élettani körülmények között hidrolizálható észtert képez. E készítményhez az előnyös (I) képlet szerinti vegyületeket fentebb megjelöltük. Előnyös béta-laktám antibiotikumok a penicillinek vagy a cefalosporinok, melyek a klinikai gyakorlatban beváltak, mégpedig amoxicillin, ampicillin, apalcillin, azlocillin, azthreonam, becampicillin, carbenicillin, carbenicillin indanyl, carbenicillin fenil, cefaclor, cefadroxil, cefaloram, cefamandol, cefamandol nafát, cefaparol, cefatrizin, cefazolin, cefbuperazon, cefmenoxi, cefonicid, cefodizim, cefoperazon, ceforanid, ccfotaxim, ccfotiam, cefoxitin, ccfpimazol, cefpiramid, cefpirom, cefsulodin, ceftazidim, ceftizoxim, ceftriaxon, cefuroxim, cefacetril, cefalexin, cefaloglicin, cefaloridin, cefalotin, cefapirin, cefradin, ciklacillin, epicillin furazolcillin, hetacillin, lenampicillin, levopropilcillin, mecillinam, mezlocillin, G-penicillin, V-penicillin, feneticillin, piperacillin, pivampicillin, sarmoxicillin, sarpicillin suncillin, talampicillin és ticarcillin, beleértve ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit is. Ezekre a bétalaktámokra általában az USAN (United States Adopted Names) neveket használjuk. Ugyancsak előnyösek a találmány szerinti bétalaktamáz gátlók kombinációi a 7-| D-(2-[4-karboxi-5- imidazol - karboxamido] - (2 - fenil - acctamidoj - 3- [4 - (2 - szulfonato - etil) - piridinium] - 3 - cefem - 4- karbonsawal. Az (I) általános képlet szerinti vegyületeket általában az 1. képletsorral szemléltetett úton lehet előállítani. E szintetikus út első lépésében a (VI) képlet szerinti dibróm-vegyületet vízmentes, inert oldószerben oldjuk, mint például tetrahidrofurán, toluol, metilén-klorid vagy ezek elegye, az oldat a reakció hőfokán cseppfolyós halmazállapotú marad, lehűtjük —50 és —100 °C közötti hőmérsékletre, és valamely Grignard-reagens mólegyenértéksúlynyi mennyiségével reagáltatjuk, például metil-magnézium-bromiddal, éter-típusú oldószerben, mint például dietil-éter (a reagenst vagy ismert módon, laboratóriumban állítjuk elő, vagy pedig a kereskedelemben szerezzük be), úgy, hogy általában 5—15 perc leforgása alatt részletekben adagoljuk be, miközben az alacsony reakcióhőfokot fenntartjuk. A reakció teljes lefolyásának és az egyensúly beállásának elősegítésére 10-30 percig kevertetünk, majd az (5) képlet szerinti glioxált adjuk az elegyhez, adott esetben ugyanabban vagy más inert oldószerben oldva. 10 perc és 1 óra közötti időtartamú — ugyanazon alacsony hőfokon végzett — kevertetés után a reakcióclcgyct gyenge savhoz öntjük, mint például ecetsav vagy valamely savas sóhoz, mint például ammónium-klorid, és a (III) képlet szerinti közbenső terméket olyan ismert módszerekkel különítjük el, mint bepárlás, kivonatolás és kromatográf:a, beleértve az epimerek (2R és 2S képlet szerinti oldallánc konfiguráció) kromatográfiás elválasztását, amennyiben azt a stabilitási viszonyok és a polaritásban fennálló különbségek megengedik. Ebben a lépésben rendszerint az R epimer van túlsúlyban, különösen, ha oldószerként toluolt használunk. Az előbbiekben és ezután használt „inért oldószer” kifejezés olyan oldószert jelent, amely a kiinduló anyagokkal, a használt reagensekkel, a közbenső termékekkel és a termékekkel nem reagál olyan módon, ami a kívánt termék kitermelését számottevően csökkentené. A kiinduló dibróm-vegyületet könnyen előállíthatjuk a megfelelő penicillánsav-sóból és allil-bromidból, példul olyan módon, hogy azt lentebb a 6,6-dibróm-penicillinát előállításánál sajátosan megadjuk. Az (5) képlet szerinti szükséges glioxálokat előnyösen frissen állítjuk elő vagy frissen tisztítjuk. Előállításukat lentebb kimerítően szemléltetjük. A kívánt előállításának egyik általános módszerét a 2. képletsor mutatja be. Egy másik módszer N-(dimetoxi-acetil)-morfolinnal való acilezést alkalmaz, például a 3. képletsorban megadottak szerint. Egy régebbi általános módszert a 4. képletsor szemléltet (Wagner és Zook, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Inc., 1953, pp. 288-289,391-382). A (III) képletű közbenső termék 6-os szénatomjának sztereokémiáját nem sikerült tisztázni. Mindazonáltal a 6-os szénatom sztereokémiája a tributil-' ón-hidrid brómeltávolítási lépésben 6-bétának minősíthető, tekintet nélkül a (III) képlet szerinti vegyület 6-os helyzetű szénatomjának sztereokémiájára. Ezt a brómeltávolítási lépést adott esetben kis mennyiségű szabadgyökös inicíátor jelenlétében vitelezzük ki, mint például 2,2’azobisz-izobutiro-nitril (AIBN), olyan iners oldószerben, mint például benzol vagy toluol. A hőfok átalában elég magas (például 60— 100 °C), olyan magas, hogy a reakció ésszerű időtartam alatt játszódik le, de nem olyan magas, hogy szükségtelen termikus lebomlásra kerülhessen sor. A termékeket szokványos módszerekkel nyerjük ki és tisztítjuk, mint arra fentebb már utaltunk, az R és S cldallánc-epimerek kromatográfiás elválasztásának leggyakrabban e lépésben való kivitelezésével. Ha a kívánt vegyület 1-oxid vagy 1,1-dioxid, és a kénatom még nincs a kívánatos oxidációs fokon, a szintetikus eljárás során a ként ebben a fázisban oxidáljuk. Amikor a kívánt vegyületek 1-oxidok (szulfoxidok), annak érdekében, hogy alkalmatlan komplexek elegyét kiküszöböljük, a tárgyban! oxidációt előnyösen a már elválasztott R és S oldallánc epimerefen külön-külön vitelezzük ki. A (II) képlet szerinti 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
