196801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás okto-kondenzált pirrol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196 801 6 A szüredéket kb. 20 °C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, kétszer összesen 20 ml acetonitrillel és háromszor összesen 75 ml dictiléterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson kb. 20 °C-on kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 2,6 g 6-metil-5- (3 - piridil) - 1H,3H - pirrolo[l,2 - cjtiazol - 7 - karbonitrilt kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 190 °C. Az N-nikotinoil-tiazolidin-4-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő. 400 g tiazolidin-4-karbonsavnak és 613 g trietilaminnak 4500 ml kloroformmal készült oldatához 1 óra alatt 30-52 °C-on 534 g nikotinoil-kloridhidrokloridot adunk. A kapott oldatot 4 óra hosszat kb. 64 °C-on melegítjük, ezután 16 óra hosszat kb. 20 °C-on keverjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, háromszor összesen 1500 ml kloroformmal, majd háromszor összesen 1500 ml dietiléterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és kb. 20 °C-on kálium-karbonátpasztillák jelenlétében szárítjuk. 403 g N-nikotinoiltiazo!idin-4-karbonsavat kapunk fehér kristályok alakjában, amely 190 °C-on olvad. A 2-bróm-2-butén-nilrilt L. Lecletcq and A. Bruylants módszere szerint Bull. Soc. Chim. beiges, 58, 5 (1949) állíthatjuk elő. 2. példa 6,5 g 2-[5-(3-piridil)-lII,3Il-pirrolo[ 1,2-cJtiazol-7- ilj-acetonitril és 8,9 g porított kálium-karbonát 110 ml terc-butilalkohollal készített szuszpenzióját körülbelül 80 °C hőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 15 percen keresztül. A szuszpenziót 1500 ml desztillált vízbe öntjük és az elegyet 1200 ml össztérfogatú metilén-kloriddal négyszer kirázzuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 750 ml össztérfogatú desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, 0,5 g aktív szenet adunk hozzá, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 60 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. Ily módon 4,9 g 174°C olvadáspontú terméket kapunk, lízt a terméket egy másik, előző művelet során előállított 0,6 g azonos termékkel egyesítjük és 150 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldatot 0,5 g aktív szénnel derítjük és forrón szűrjük, A szűrletet 1 óra alatt körülbelül 4 °C-on hűljük. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, 75 ml összetérfogatú, körülbelül 4 °C-os etanollal háromszor, és 75 ml össztérfogatú dietiléterrel háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 °C-on, kálium-karbonátpasztillák jelenlétében szárítjuk. Ily módon 3,4 g 2-[5- (3-piridil)-l H,3H -pirrolo[ 1,2- c] tiazol-7-il]-acetamidot kapunk 176 °C olvadáspontú, világossárga kristályok formájában. A 2-[ 5-(3-piridil)-1 H,3H-pirrolo[ 1,2-cJ tiazol-7-il]acetonitrilt az alábbiak szerint állítjuk elő: 8,7 g kálium-terc-butilát 140 ml dimetoxi-etánban elkészített oldatát körülbelül -30 °C-ra hűtjük, és 20 perc alatt körülbelül —30 °C-on az oldathoz 7,5 g tozil-metil-izocianid 50 ml dimetoxi-etánnal készített oldatát adjuk. A kapott oldatot körülbelül —60 °C-ra hűtjük, majd 30 perc alatt a hőmérsékletet körülbelül —60 °C-on tartva, az oldathoz 8 g 5-(3-piridil)lll,3II-pirrolo[l,2-c]-tiazol-7-karbonsavaldehid 70 ml dimetoxi-etánnal készített oldatát adjuk. A kapott oldat hőmérsékletét 1 óra alatt körülbelül 0 °C-ra növeljük, majd ezen a hőmérsékleten 1 óra 20 percen át tartjuk. Az oldathoz ezután 15 perc alatt 3—7 °C- on 150 ml metanolt adunk. A kapott oldatot körülbelül 72 °C-ra melegítjük 1 óra 15 perc alatt, majd az oldatot 16 órán keresztül 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük. Az oldószer háromnegyed részét csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 40 °C-on eltávolítjuk. A bepárlási maradékot 350 ml desztillált víz és 250 ml etil-acetát elegyében felvesszük. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük, és a vizes fázist 730 ml össztérfogatú etilacetáttal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 450 ml össztérfogatú desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. 0,5 g aktív szenet adagolunk, az oldatot szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 50 °C-on szárazra pároljuk. Ily módon 7,6 g nyersterméket kapunk. A terméket 2,7 cm átmérőjű oszlopon — mely 75 g 0,063—0,2 cm átmérőjű szilícium-dioxidot tartalmaz — eluálószerként ciklohexán és etilacetát elegyét alkalmazva kromatografáljuk és 200 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk össze. A ciklohexán és etilacetát eleggyel (50:50 térfogatarány) eluált első két frakciót félretesszük. A ciklohexán és etilacetát eleggyel (50:50 térfogatarány) eluált további három frakciót és az etilacetátos elucióból származó következő frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 60 °C-on bepároljuk. Ily módon 6 g 2(5(3- piridil)-lH,3H-pirrolo-[l,2-c]tiazol-7-il-acetonitrilt kapunk 92 °C olvadáspontú, világossárga színű kristályok formájában. Az 5-(3-piridil)-l H,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-7-karboxaldehidet a 0 118 321 számon nyilvánosságrahozott európai szabadalmi bejelentésben foglaltak szerint állítjuk elő. 3. példa 6,5 g porított kálium-karbonát és 4,6 g 6-ciano- és 7-ciano-5-(5-tiazoül)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol keverék (20:80 arány) 100 ml terc-butilalkohollal készített szuszpenzióját 100 °C hőmérsékletre előmelegített fürdőn 2 percig visszafolyatás közben forraljuk. A kapott szuszpenziót 800 ml desztillált vízbe öntjük, és a kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, 300 ml össztérfogatú desztillált vízzel hatszor, 75 ml össztérfogatú acetonnal háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 °C hőmérsékleten, káiium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárazra pároljuk. Ily módon 1,8 g, 230 °C olvadáspontú terméket kapunk. Az előzőekben kapott szűrletet 1000 ml össztérfogatú metilén-kloriddal háromszor, és 1000 ml összlérfogatii etil acetáttal háromszor mossuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 60 °C-on szárazra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
