196800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 fáivá tisztítjuk. 450 mg cím szerinti terméket kapunk, olajos, részben kristályosodott formában. Magmágneses rezonancia spektrum (60 MHz, CDC13 ♦ a vizsgált vegyület oldására elegendő menynyiségű CD3OD) 6 ppm: 1,3 (3H, dublett), 1,4 (3H, dublett), 1,8-2,4 (3H, muítiplett), 2,3 (3H, szingulett), 3,0-4,3 (8H, muítiplett), 5,15 (2H, szingulett), 5,32 (2H, AB), 7,3,8,1 (A, B,), 7,5,8,1 (A2B2). 2. példa (lS,5R,6S)-2-[(3R)-l-Acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio]-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l-nietil-karbapen-2-em■3-karbonsav előállítása 450 mg (lS,5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l-metil-2- -[(3R)-1 [N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-hangyasav-p-nitro-benzil-észtert — melyet az 1. példa szerint állítottunk elő — tartalmazó tetrahidrofurános oldathoz 80 ml vizet és 1,6 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és a reakcióelegyet hidrogénatmoszférában 2 órán át keverj ük. A katalizátort leszűrjük, a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson közel 50 ml térfogatra koncentráljuk, majd Diaion CHP—20P töltetű oszlopon (Mitsubishi Chemical Industries) kromatografáljuk. 62 mg cím szerinti terméket kapunk az 5 térfogat%-os vizes acetonoldattal eluált frakcióból. Mágneses rezonancia spektrum (90 MHz, D20)8 ppm: 1,02 (3H, dublett), 1,06 (3H, dublett), 2,03 (3H, szingulett), 1,8-2,3 (2H, muítiplett), 3,0-4,2 (9H, multiple«). Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) i',,, cm’1: 3400,1760,1675. 3. példa (lS,5R,6S)-6-[l(R)-Hidroxi-etil]-l-metil-2-[(3S)-l-[N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetamidoil --pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter előállítása Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 365 mg (lS,5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-karbapenam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert és 390 mg 3(S)-merkapto-l-[N-(p-nitro-benzil-oxl-karbonil)-acetimidoilj-pirrolidint használunk. 360 mg cím szerinti terméket kapunk. Magmágneses rezonancia spektrum (60 MHz, CDCIj) 6 ppm: 1,3 (3H, dublett), 1,4 (3H, dublett), 2,29 (3H, szingulett), 1,6-2,5 (3H, multiple«), 2,9— -4,5 (8H, muítiplett), 5,21 (2H, szingulett), 5,28, 5,44 (2H, AB), 7,59, 8,20 (4H, A2B2), 7,67, 8,24 (4H, A2B2). 4. példa (lS,5R,6S)-2-[(3S)-l-Acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio]-6-[ 1 (R)-hidroxi-etil]-l -metil-karbapen-2- -em-3-karbonsav előállítása A 2. példában leírt katalitikus redukciót ismételjük meg, de 360 mg 3. példa szerint előállított (1S,-5R,6S)-6-[ 1 (R)-hidroxi-etilJ-l -metil-24(3S>1 -í N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoilj -pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-ni«o-benzil-észtert használunk. 60 mg cím szerinti terméket kapunk. Magmágneses rezonancia spektrum (400 MHZ, D20) 6 ppm: 1,09 (3H, dublett, J=6,4Hz), 1,16(3H, dublett, J=6,8 Hz), 1,7-2,0 (1H, muítiplett), 2,07, 2,08 (mindkettő 1,5H, szingulett), 2,1-2,3 (1H, multiple«), 3,1-3,95 (8H, multiple«), 4,0-4,2 (1H, muítiplett). Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2 O) \max nm (e): 289 (4790). Infravörös abszorpciós spektrum (KBR) cm'1:3400,1760,1675. max 5. példa (1 R,5R,6S)-6-[l(R)-Hidroxi-etil]-l-metil-2-[(3R)-1- N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil - -pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter előállítása Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 363 mg (1 R,5R,6S)-6-[ 1 (R)-hidroxi-etilJ-l -metil-2-oxo-karbapenam-3-karbonsav-p-nitro-benzíl-észtert és 430 mg 3(R)-mérkapto-l-[N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoilj-pirrolidint használunk. 430 mg cím szerinti terméket kapunk. Magmágneses rezonancia spektrum (60 MHz, CDCl3 + a vegyidet oldásához elegendő mennyiségű CD3OD) 8 ppm: 1,3 (3H, dublett), 1,4 (3H, dublett), 1,8-2,4 (3H, muítiplett), 2,3 (3H, szingulett), 3,0- —4,3 (8H, muítiplett), 5,20 (2H, szingulett), 5,35 (2H, AB), 7,5,8,2 (4H, AjBí), 7,6, 8,2 (A2B2). 6. példa (lR,5R,6S)-2-((3R)-l-Acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio]-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l-metil-karbapen-2- -em-3-karbonsav előállítása A 2. példa szerinti katalitikus hidrogénezést ismételjük meg, de 430 me (lR,5R,6S)-6-[l(R>hidroxi-etil]-l-metil-2-[(3R)-l-)N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil)-pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3- -karbonsav-p-nitro-benzil-észtert használunk, melyet az 5. példában leírtak szerint állítottunk elő. 110 mg dm szerinti terméket kapunk. Magmágneses rezonancia spektrum (400 MHz, D2 0) 8 ppm: 1,04 (3H, dublett, J=6,8 Hz), 1,10 (3H, dublett, J=6,4 Hz), 1,85-2,05 (1H, muítiplett), 2,08 (1,5H, szingulett), 2,09 (1,5H, szingulett), 2,2-2,35 (1H, multiple«), 3,2—3,75 (6H, multiple«), 3,8— —3,95 (1H, muítiplett), 4,0—4,25 (2H, multiple«). Ultraibolya abszorpdós spektrum (H20) L.nm (e): 298 (7960). max Infravörös abszorpdós spektrum (KBr) nTM,, cm'1: 3400,1760,1675. 196.800 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
