196797. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyzetben szubsztituált oktahidro-indilizin-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új, 5-helyzetben szubsztituált oktahidro-indolizin-származékok előállítására. 3 -Aril-oktahidro-indolizin-származékokat ismertet I. Murakoshi: Yakugaku Zasshi, 78, 594-597 (1958), valamint Y. Nagai és munkatársai: Chem. Pharm. Bull. 27 (5), 1159-1168 (1979), valamint H. Stetter és munkatársai: Journal of Heterocyclic Chemistry, 14, 573-581 (1977). 1-Fenil-indolizin-származékokat ismertet M.G. Reinecke és munkatársai Journal of Organic Chemistry, 31, 4215-4220 (1966). Kindolizidin-származékokat ismertet M.E. Rogers: J. of Medicinal Che., 18, 11, 1126-1130(1975), végül oktahidro-indolizin-származékokat ismertet F. Lions: Proc. Royal Soc., N.S. Wales 73, 240-252 (1940). A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű oktahidro-indolizin-származékok és savaddiciós sói előállítására, a képletben A a kapcsolódó szénatommal együtt fenilcsoportot vagy 4-8 szénatomos cikloalkilcsoportot képez, R1 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, (acetamido)-fenil-tio-csoport, vagy 1—4 szénatomos halogén-alkilcsoport, n értéke 0,1,2,3 vagy 4, x értéke 0,1,2 vagy 3, azzal a megszorítással, hogy x értéke 1,2 vagy 3, ha A fenilcsoportot jelent ésn értéke 0, olymódon, hogy a) (II) általános képletű vegyületet, a képletben A, R1, n és x jelentése a fenti, vagy b) (IV) általános képletű olefint, a képletben ahol R jelentése egy (a) általános képletű csoport, melyben A, R1, n és x jelentése a fenti, redukálunk. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyben A és a kapcsolódó szénatom jelentése fenilcsoport vagy 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport. R1 jelentése egymástól függetlenül (ez azt jelenti, hogy x = 2 esetben az A gyűrűn lévő két R1 csoport egymástól eltérő lehet) halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport vagy szek-butilcsoport, (4-acetamido)-fenilcsoport, 1-4 szénatomos és egy vagy több fluor-, klór-, bróm-vagy jódatomos halogén-alkilcsoport, így trifluor-metilcsoport vagy 2,2,2-trifluor-etilcsoport. n értéke 0-4 közötti, előnyösen 0—2 közötti egész szám, valamint A = fenilgyűrű esetben n értéke előnyösen 0, x értéke 0 és 3 közötti egész szám, valamint abban az esetben, ha R1 jelentése halogénatomtól vagy alkilcsoporttól eltérő, előnyösen 1. Az (I) általános képletben előforduló R1 szubsztituenssel szubsztituált A gyűrű előnyösen fenilgyűrű, ahol x értéke 1, 2 vagy 3, és R1 jelentése halogénatom, így para- vagy orto-halogén-fenilcsoport, például para-bróm-fenilcsoport, orto-bróm-fenilcsoport, 2,4- -dibróm-fenilcsoport, 2,4-dimetil-fenilcsoport, meta-fluor-fenilcsoport, para-acetamido-fenilcsoport, orto-br óm -fenilcsoport, 2-klór-6-f]uor-fenilcsoport, orto-orto-difluor-fenilcsoport, ahol több R1 szubsztituens esetén előnyösen legalább az egyik orto-helyzetben ál! a fenilgyűrűnek a -(CH2 )n-részhez kapcsolódó atomjához képest. Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek: 5-ciklohexil-oktahidro-indolizin, oktahidro-5-(2- -fenil-etil)-indolizin, 5-(4-bróm-feníl)-oktahidro-indolizin, 5-(2,4-diklór-fenil)-oktahidro-indolizin, 5-(2--bróm-fenil)-oktahidro-indolizin, N-///4-(transz-oktahidro-5-indolizinil)-fenil/-tio/-fenil/-acetamid. Kiindulási anyagként előnyösen alkalmazhatók a „ következő (II) általános képletű vegyületek: 5-ciklohexil-hexahidro-6(8H)-indolizinon, hexahidro-5-(2-fenil-etil)-7(8H)-indolizinon, 5-(4-brőm-fenil)-hexahidro-7(8H)-indolizinon, 5-(2,4-diklór-fenil)-hexahidro7(8H)-indolizinon, 5-(2-bróm-feniI)-hexahidro-7(8H)-indolizinon-hidroklorid, Az (I) és (II) általános képletű vegyületek számos izomer formájában fordulhatnak elő. Ilyen például az egyes enantiomerek, diasztereomerek,- racemátok és más izomer típusok, amelyek az oltalmi körbe tartoznak. Az 5-helyzetben szubsztituált vegyületek a következő négy formában fordulhatnak elő; a-5-R-a-8a-H, a-5-R-0-8a-H, /3-5-R-a-9a-H és 0-5-R-0-8a-H. Az enantiomerek rezolválásáva! az egyes enantiomereket kapjuk, amelyek (-) vagy (+) jellel jelölhetők a forgatás polaritása alapján. A találmány keretein belül a transz megjelölés olyan vegyületet jelöl, ahol az 5-helyzetben lévő -(CH2) -szubsztituens transz állás ban áll a 8a-helyzetű hidrogénatomhoz képest, eze' a racemátok és enantiomerek. így a transz molekula ban az 5- és 8a-helyzetű hidrogénatomok egymáshoz képest cisz állásban állnak. A példákban leírt reakciók során általában a transz vegyidet valamivel könnyebben izolálható és általában először választható le szilikagéles oszlopkromatográfiával. Ennek ellenére, a cisz vegyület is előállítható és izolálható a szokásos eljárásokkal. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek felhasználhatók sóik formájában is, amelyekhez a következő savak alkalmazhatók: hidrogénklorid, hidrogénbromid, hidrogénjodid, perklórsav, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, glikolsav, laktánsav, pirivánsav, malonsav, szukcinsav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, benzolszulfonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, p-toluol-szulfonsav, ciklohexán-szulfamidsav, szalicilsav, p-aminoszalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, 2-acetoxi-benzoesav, valamint szacharinsav. A sók előállításához az (I) általános képletű szabad bázist megfelelő savvá reagáltatjuk, majd a sót izoláljuk. A találmány oltalmi körébe tartoznak a különböző kristályos polimorf-vegyületek. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek előállíthatok F. Linos: Proc. Royal Soc. N.S. Wales 73,240- 252 (1940) helyen leírt módon, valamint — a találmány értelmében — az A reakcióvázlat szerint. Az RCHO általános képletű aldehidek, ahol R-(CHj) -C-A-fR1) -általános képletű csoportot jelent, amino-butiraldehid-dietil-acetállal és dietil-aceton-dikai boxiláttal kondenzáljuk vizes ásványi sav jelenlétében szobahőmérsékleten néhány napon keresztül, amelynek során nyerstermék formájában (III) általános képletű keto-diésztert kapunk, amelyet nem izolálunk. A (III) általános képletű vegyületet vizes ásványi savval melegítve (Ila) általános képletű ketonná alakítjuk. A (II) általános képletű ketont hirazinnal (vagy szemikarbaziddal) és alkálifém-hidroxiddal a Wolff Kischner redukció szerint (1) általános képletű vegyületté alakítjuk. Lehetséges azonban az is, hogy a 196.797 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
