196796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkoxi-N-(1-azabiciklo [2.2.2] oktán-3-il)-amino-benzamid származékok előállítására

1

2

196.7%

körülbelül 90:10 térfogat%-ig változhat, a kondenzálószer gazdaságtalan vesztesége nélkül.

Ezeknek a viszonylag drága reakciópartnereknek 5 gazdaságos átalakítása céljából kerestük a leghasznosabb eljárást. Kísérleteink során azt találtuk, hogy az (1) általános képlett! vegyületek előállításához használt 2-alkoxi-aminobenzoesavak viszonylag jól oldódnak piridinben, jobban, mint más közönséges oldószerekben, mint amilyen a metilén-klorid, acetonitril, és a bázisos oldószerek, mint a trietil-amin vagy N-metil-morfolin. Azt találtuk továbbá, hogy ha ezt a piridines oldatot összekeverjük egy olyan vizes oldattal, amely valamilyen 3-aminokinuklidin monoprotonált sót tartalmaz, továbbá tartalmazhat valamilyen sót, például nátrium-kloridot, ami úgy jön létre, hogy a 3-aminokinuklidin diprotonált sóját (azaz, két ekvivalensnyi savval képzett sóját) mono-sóvá alakítjuk át, egy harmadik, új oldat jön létre, amely viszonylag nagy százalékban tartalmazza a reakciópartnereket,

amelyek ily módon előnyösen állíthatók elő a kondenzálószer hozzáadása előtt.

A példák alapján összeállított 1. táblázat adatai bizonyítják, hogy igen jó kitermelés, az elméleti érték körülbelül 85-95%-a érhető el körülbelül 24 órás reakcióidővel, ha a protonok a kinuklidin nitrogénhez viszonyított aránya, vagyis az erős savnak a kinuklidin nitrogénhez való aránya körülbelül 1:1. Ha ez az arány 2:1, a kitermelés csak 41-66%-a az elméleti értéknek. Az is látható, hogy a reakcióidő ésszerűtlenül hosszú, ha a proton kinuklidin-nitrogén arány a körülbelül 1:1 aránynál nagyobb, továbbá soldcal több DCC-re van szükség, ha a reakcióidőt a reakció végbemeneteléig kiterjesztjük. Egyéb eredmények azt mutatják, hogy ha a proton kinuklidin nitrogén arány kisebb, mint körülbelül 1:1, az N,N-dia]kil-karbodiimidek gyorsan elbomlanak.

Az eljárás kémiai reakciói az I. ábrán láthatók.

10

15

1. táblázat

A proton Jcinuklidjn nitrogén arány hatása a kitermelésre

Vegyület Példa száma

H* jcinuklidin-N

arány

DCC J-aminokinukljdin

mólarány

Piridin .víz térfogat% arány

Reakcióidő,

óra

Benzamid

kitermelés

%

1

1:1

1,75:1

77,5:22,5

72 (a)x

84

2

1:1

1,63:1

78,7:21 ^

22 (a)

94

3

1:1

2,6:1

50 i0

84 (a)x

89

4

5

1:1

1.45:1

88:22

24 (a)

95

(összehasonlító)

A

2:1

1,8:1

81:19

21 (b)

41,5

(összehasonlító)

2:1

2,1:1

85:15

24(b)

65,5

(a) Nem marad számottevő 3-aminókinuklidin mennyiség

(b) Számottevő aminokinuklidin mennyiség marad

x Itt a reakcióidőben egy hétvége is benne van, amire nem a reakció lejátszódása miatt, hanem technikai okok miatt került sor

I. ábra

(111 a)

(Ila)

piridinvíz

'< bázis

(l)

0)

(IV)

(IV a) melléktermék

45

A találmány elsődleges célkitűzése eljárás kidolgozása 3-aminokinuklidinek és 2-aIkoxi-amino-benzoesavak hatékony és gazdaságos átalakítására 2-alkoxh(l-azabíciklo[2.2.2]oktán-3-iI)-aminobenzamidokká, amelyek igen hatásos antiemetikus és emésztést elősegítő hatású szerek egy-gyomrú állatok esetében.

Az alább következő II. ábra a találmány szerinti eljárást illusztrálja, amely eljárásban a legdrágább kiindulási anyagokra, a 3-aminokinuklidin sókra számítva 85-95%-os kitermeléssel állítjuk elő a 2-alkoxi-N- 55 ^l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-iI)-amino-benzamid szabad bázisokat. Az ábrán jelzett kondenzálószer DCC. Az eljárás alkalmazhatósága a következő faktorok kombinációjától függ: a reakciópartnereket nagy koncentrációban tartalmazó új piridines-vizes oldat alkalmazása és a 3-amino-kinuklidin erős savas só mono- 60 protonált formában való alkalmazása.