196792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-diszubsztituált indolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 halogénatomot vagy trifluor-metilcsoportot jelent, X jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,-H és -H’ egymástól függetlenül piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, vagy piridazinilcsoportot vagy a megfelelő N-oxido-csoportot jelentenek, és ezek a csoportok adott esetben halogénatommal monoszubsztituáltak lehetnek kivagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik fokozzák a neurotranszmitterek, különösen az acetilkolin és — ráadásul — idegszövetekben a dopamin és szerotonin ingerindukcióval serkentett kiválasztását, és javítják egy aktív megelőzési feladat tanulásával és memorizálásával kapcsolatos folyamatokat. Az (I) általános képletű vegyületek és említett származékaik így kiváló eredményekkel hasznosíthatók olyan gyógyászati készítményekben, amelyek terápiásán hatásos mennyiségű hatóanyag mellett a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében ügy állítjuk elő, hogy (i) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben p, X és R jelentése a korábban megadott — egy bázissal reagáltatunk, majd (ii) és (i) lépésben kapott terméket valamely D-CH2- H általános képletű vegyülettel - a képletben -H jelentése a korábban megadott, míg D halogénatomot vagy metán-szulfonát- vagy p-toluol-szulfonátcsoportot jelent - reagáltatjuk, majd (iii) az (ii) lépésben kapott terméket bázissal és ezután valamely D-CH2-H’ általános képletű vegyülettel — a képletben -H’ és D jelentése a korábban megadott - reagáltatjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületből N-oxidot vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sót képezünk. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében p jelentése 0, vagy X hidrogénatomot jelent, vagy R jelentése metil-, fenií- vagy 3-klór-fenil-csoport, vagy-H és -H’ jelentése egyaránt gyűrűbeli szénatomon át kapcsolódó piridilcsoport. Inger-indukcióval serkentett acetilkolin kibocsátást fokozó képességükre tekintettel különösen előnyösnek tartjuk a következő vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat: 3.3- bisz(2-piridil-metil)-l-fenil-indolin-2-on, 3.3- bisz(3-piridil-mctil)-l-fenil-indolin-2-on, 3 3-bisz(4-piridil-metil)-l-fenil-indolin-2-on, 3.3- bisz(4-piridil-metil)-l-metil-indolin-2-on és 3 3-bisz(4-piridil-metil)-l -(3-klór-feniI)-indolin-2- -on Az (I) általános képletű vegyületek tehát az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Az 1. reakcióvázlatban X, p, R, — H és H’ jelentése a korábban megadott, D kilépő csoportot, például halogénatomot (így például jód-, bróm-, klór- vagy fluoratomot) vagy metán-szulfonát- vagy p-toluol-szulfonátcsoportot jelent, A reakcióvázlat első lépése értelmében valamely (II) általános képletű vegyületet egy alkalmas bázissal reagáltatunk, így a (II) általános képletű oxindol-vegyület 3-helyzetében aniont képezünk. Ez az anion reakcióba lép a D-CH2- H általános képletű vegyülettel és a megfelelő, 3-helyzetben monoszubsztituált (III) általános képletű vegyület képződik. Ezt a (III) általános képletű vegyületet elkülöníthetjük a következő lépés előtt, vagy - előnyösen, különösen ha -H és -H’ jelentése azonos — az elkülönítés előtt egy további mólekvivalens bázissal és reagenssel reagáltatjuk, egy (IV) általános képletű 3,3-diszubsztituált oxindon vegyületet kapva. Az anionképzésre alkalmas bázisok közé tartozik például a nátrium-amid, litium-diizopropil-amin, nátrium-hidrid, kálium-terc-butilát, nátrium-alkoholátok, káliurn-alkoholátok, lítium-alkoholátok. kálium-hidrid. litium-2,2,6,6-tctrametil-piperidid, butil-litium, szek-butil-litium, tcrc-butil-litium és lítium-, nátriumvagy kálium-hexametil-diszilazid. A reagáltatást aprotikus oldószerben, általában egy éterben, például dietil-éterben, glim-ben, tetrahidrofuránban vagy diosánban hajthatjuk végre. Ha azonban az oxindol oldható egy nem-poláris oldószerben, akkor a reagáltatást végrehajthatjuk egy szénhidrogénben, például hexánban, heptánban, ciklohcxánban, metil-cikiohexánban, benzolban vagy toluolban. A reagáltatás végrehajtása során az oxindolt feloldjuk egy alkalmas oldószerben, és a bázis erősségétől függően - az oldatot 40°C cs szobahőmérséklet közötti hőmérsékletre lehűtjük. Ha erősen reakcióképes bázist, például litium-diizopropil-amidot (a továbbiakban rövidítve: LDA) használunk, akkor az oldatot -30°C-ra hűtjük le, majd beadagoljuk az LDA egy alkalmas oldószerrel, például tetrahidrofuránnal készült oldatát eseppenként 15 perc és 1 óra közötti időn belül, az adagolás során a hőmérsékletet -30°C körül tartva. Ha LDA helyett natrium-amidra esik a választás, benzol az előnyösen alkalmazható oldószer. A nátrium-amidot szobahőmérsékleten adjuk hozzá az indolinon benzollal készült oldatához. A reakció teljessé tétele céljából a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, míg már a reakció során felszabaduló ammónia nem mutatható ki. Ezután az indolinon-anionhoz hozzáadjuk az elektrofil jellegű D-CH2-H általános képletű vegyület oldatát. Ismételten megjegyezzük, hogy ha egy igen erős bázist, például LDA-t használtunk az anion képzéséhez, akkor a reakcióelegyet -30°C-ra lehűtjük és az elektrofil vegyületet eseppenként adagoljuk be. Ha kevésbé reakcióképes bázist használtunk az anion képzéséhez, az elektrofilt 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten adagoljuk be, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az (I) általános képletű diszubsztituált terméket úgy állíthatjuk elő, hogy az indolinon 3 helyzetében egy második aniont képezünk. Az anionképzést majd az alkilezést ugyanúgy hajthatjuk végre, mint a monoszubsztituált (III) általános képletű vegyület előállítását. A reagáltatások egymás utáni végrehajtása helyett egyes esetekben eljárhatunk úgy is, hogy az indolinonhoz két mólekvivalens bázist, majd két-három mólekvivalens alkilezőszert adagolunk. Egyes esetekben — különösen ha — H jelentése azonos — H’ jelentésével — célszerű lehet az oxindol alkilezését a fázis-transzfer körülményei között végezni, azaz például egy bázist, például nátrium-hidroxidot víz196 792 5 10 16 20 20 30 36 4C 46 5C 55 60 3
