196789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 •metíl-szulfinil/-indol, 79. 5-metoxi-karbonil-2-/(3,5-dimetil4-metoxi-2- -piridil)-metiI-szulfinil/-indoI, 80. 5-acetil-2-|(3,5-dinietil4-metoxi-2-piridil)-metil-szulfinill-indol, 81. 7-trifluor-roeU]-2-J(3,5-dimetil4-metoxi-2-piridil)-metil-szulfinil/-indo], 82. 3-/(3,5-dimetil4-metoxi-2-piridil)-metil-szulfinil/indol, 83. 2-metil-3-/(3,5-dimetil4-metoxi-2-piridil)-metil-szulfinil/-indol, 84. 5-metoxi-karbonil-3-/(3,5-dimetil4-metoxi-2- -piridil>metil-szulfmil/-indol, 85. l-inetil-2-/(5-metil4-piperidino-2-piridil)-metil-tio/-indol, 86. 1 -etil-2-/(4-piperidino-2-piridil)-metil-tio/-lndol, 87. 1 -metil-2-/(5-metil4-pirrolidino-2-piridíl)-metil-tio/-indol. A következőkben az (1) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállítását ismertetjük. Az (1) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk (11) általános képletű tiolok - R1, R3 és p jelentése az előzőekben megadott — vagy funkciós származékaik (111) általános képletű piridin-származékokkal — R4, R* és q jelentése az előzőekben megadott, X1 jelentése kilépőcsoport — vagy sóikkal vizes vagy vízmentes szerves oldószerben való reagáltatásával, majd — kívánt esetben - a kapott (la) általános képletű kondenzációs terméket — R1, R3, R4, R5, p és q jelentése az előzőekben megadott — a következő reakciólépések egyikének vagy mindkettőnek vetjük alá: — az (la) általános képletű vegyület vagy szulfoxidja indolgyűrűjének nitrogénatomját (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatva — R6 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, azonos az (I) általános képletű vegyület R2 helyettesítőjeként előforduló 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, és X2 jelentése kilépőcsoport — alkilezzük, és/vagy — az (la) általános képletű szulfid formájú vegyületet oxidáljuk, vagy a fenti lépésben kapott N-alkilezett terméket a megfelelő szulfoxid-formára alakítjuk a tiocsoport oxidálásával. Ennek megfelelően azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 1 és amelyek szulfoxid formájúak, az olyan (I) általános képletű vegyületek tiocsoportjának oxidálásával állíthatók elő, amelyekben n értéke 0 és amelyeket a (II) általános képletű tiolszármazékoknak a (111) általános képletű piridinszármazékokkal való kondenzációs reakciójával állítottunk elő. , A(líl) általános képletű vegyületek X1 kilépőcsoporí ja olyan csoport, amely a (III) általános képletű vegyület és a (II) általános képletű vegyület reagátatásakor HX1 képletű vegyület formájában kilép. Hasonlóképpen a (IV) általános képletű vegyület X2 kilépőcsoportja olyan természetű csoport, amely a (IV) általános képletű vegyület és az (la) általános képletű vegyjjlet reagáltatásakor HX2 általános képletű vegyület formájában kilép. X1 és X2 jelentésében megfelelő kilépőcsoportok, például a halogénatomok, például klór-, bróm- vagy jódatomok, az aril-szulfonil-oxi-csoport, például a benzol-szulfonil«oxi- és a p-toluol-szulfonil-oxi-csoportok, az alkil-szulfonil-oxi-csoport, például a metán-szulfonil-oxi- és az etán-szulfonil-oxi-csoportok. A (11) általános képletű vegyületek megfelelő funkciós származékaira például említjük az említett tiolvegyilletek - sóit, például az alkálifémsóit (merkaptid), így nátrium-és káliumsóit. \ (11) általános képletű vegyület és a (111) általános képletű vegyület reagáltatását vízzel elegyedő szerves oldószeres közegben, például rövidszénláncű alkanolban, különösen metanolban vagy etanolban, teti ahidrofuíánban, N.N-dimetil-formamidban, dimet il-szulfoxidban, vagy az említett szerves oldószereknek vízzel alkotott elegyében 0-150 °C, előnyösen szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten, kívánt esetben savmegkötő anyag, például szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében végezzük. Savmegkötő anyagként alkalmazhatunk szervetlen bázisokat, például alkálifém-hidroxidot, így nátrlum-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, alkálifém-(hidrogén)-karbonátot, így nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot, szerves bázist, például amint, így tri(rövidszénláncú)alkil-amint, előnyösen tri-etil-amint és piridint. A kondenzációs reakció befejeződése után a reakcióelegyet ismert módon feldolgozva nyerhetjük ki a kívánt kondenzációs terméket. A termék izolálását és tisztítását szokásos eljárásokkal, például szerves oldószerrel való extrahálással, átkristályosítással és kromatográfiás eljárással végezzük. A (11) általános képletű tiolszármazék és a (111) áHalános képletű piridinszármazék kondenzáltatásának eredményeképpen az új (la) általános képletű vegyületet nyerjük. A kapott (la) általános képletű vegyületet kívánt esetben tovább reagáltatjuk- egy (IV) általános képletű alkilezőszerrel, így az (1c) általános képletű vegyületet nyerjük — a képletben R1, R3, R4, Rs, R®, p és q jelentése az előzőekben megadott. Ezt az alkilezési lépést ugyanolyan körülmények között hajthatjuk végre, mint a (11) általános képletű vegyület és a (111) általános képletű vegyület kondenzáltatását, azaz 0-150 °C közötti hőmérsékleten vízzel elegyedő szerves oldószerben vagy ilyen oldószernek vízzel alkotott begyében és kívánt esetben savmegkötő anyag jelenlétében, amely savmegkötő anyag az előzőekben említett szervetlen vagy szerves bázisok közül kerülhet ki. Kívánt esetben az (la) általános képletű, szulfid formájú vegyület a fenti oxidációs lépéssel az (1b) általános képletű szulfoxid-származékká alakítható — a képletben R1, R3, R4, Rs,p és q jelentése az előzőekben megadott —. Továbbá az (la) általános képletű, szulfid formájú vegyületet kívánt esetben a fenti alkilezési lépés szerint (IV) általános képletű alkilezőszerrel reagáltathatjuk, valamint kívánt esetben az így kapott N-alkilezett terméket a fenti oxidációs lépés szerint (Id) általános képletű szulfoxiddá alakíthatjuk — a képletben R1, R , R4, Rs, R6, p és q jelentése az előzőekben megadott —. Az előzőekben említett oxidációs lépést, amely - ’yel az (la) általános képletű vegyületet vagy az (le) íltalános képletű , szulfid formájú vegyületet a megfelelő (Ib) vagy (Id) áltlalános képletű szulfoxidokká alakítjuk a (la) vagy (le) általános képletű vegyületeknek oxidálószerrel -30 és 60 °C, előnyösen 0 és 10 °C közötti hőmérsékleten vízben vagy vízben ele196.789 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
