196789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

196.789

A találmány tárgya eljárás új indolszármazékok előállítására. A találmány szerint előállított indolszármazékok emlősök gyomor- és nyombélfekélyének terápiás kezelésére alkalmasak.

A gasztrointesztinális gyulladásos betegségek különösképpen a gyomor- és nyombélfekély terápiás kezelésére alkalmas egyik ismert módszer szerint olyan gyógyászati készítményeket használnak, amelyek a gyomorsavelválasztást gátolják. Ilyen célra alkalmazott gyógyászati készítmény például a cimetidin (lásd a Merck Index 10. kiadásába^ monográf sz. 2254.), amely vegyidet a hisztamin H2 -receptorok antagonist ájaként ismert. Újabban ismeretessé vált, hogy a gyomorsavkíválasztást egy enzim, a H+, K+-ATP-áz irányítja, amelynek az a sajátságos tulajdonsága van, hogy az enzimet kálium kation aktiválja. Ismertté vált, hogy az említett enzim gátlása hasznos lehet a gyomorsav kiválasztásának gátlására, és így a gasztrointesztinális szakasz fekélyeinek terápiás kezelésére (lásd az 1-gaku no Ayunii (japán orvosi lap) 128, 296 /1984/, a Sa-i-shin 1-gaku (japán orvosi lap) 37, 481 /1982/, a Nature, 290, 159-161 /1981/ és a Drugs 25, 315—330 /1983/ szakirodalmi helyeken). A if, K+-ATP-áz gátló aktivitással bíró ismert vegyületek példáiként említjük a benzimidazol-származékok csoportját, amelyeket jól jellemez az omeprazol (2-/(3,5-dimetil-4-metoxí-2-piridil)-metil-saulfinil/-5- -metoxi-benzimidazol — lásd a 141.783/79. számú japán közrebocsátási iratban, a 4.225.431., a 4.337.257. és a 4.508.905. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben). Ismeretes, hogy az előzőekben említett benzimidazolszármazékok némelyike a gasztrointesztinális szakaszban sejtvédő hatást fejt ki (lásd az 53406/82. számú japán közrebocsátási iratban) és a 4.359.465. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban).

Mind a cimetidin által jellemzően képviselt hisztamin Ha -receptor antagonisták, mind az omeprazol által jellemzően képviselt Ht, K-+-ATP-áz inhibitorok nagy aktivitással gátolják a gyomorsavkíválasztást, ennek az aktivitásnak következtében ió gyógyító hatást fejtenek ki gyomorfekély terápiás kezelésében. Azonban gyakran megfigyelték, hogy ha a fekélyt az előzőekben említett gyógyszerek adagolásával kezelték, és az adagolást beszüntették, a gyógyszeradagolás beszüntetése után az idő múlásával a fekély igen hajlamos a kiújulásra. Ezért nem mondható, hogy a cimetidin és az omprazol teljesen kielégítő gyógyszerek a gasztrointesztinális fekélyek kezelése szempontjából.

Ennek megfelelően továbbra is fennmaradt az igény az ismerteknél jobb, a gasztrointesztinális fekélyek terápiás kezelésében hatékony fekélyellenes gyógyszerek kidolgozására.

Az indolszármazékok körében végzett kutatásaink során olyan új indolszármazékokat kerestünk, amelyek gátolják a gyomorsavelválasztást és hasznosak fekélyellenes szerként, továbbá azzal az előnnyel is bírnak, hogy^tartósan adagolhatok és hogy a gyógyszer adagolásának megszüntetése után a már gyógyult fekélynél nem jelentkezik romlás vagy kiújulás. Olyan új indolszármazékokat állítottunk elő, amelyek a gyomorsav kiválasztását enyhén gátolják, és jelentős s'ejtvédő hatást gyakorolnak a gasztrointesztinális traktusban. E vegyületek hatását a később ismertetendő farmakológiai kísérletekben mutatjuk be.

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

A találmány szerint előállított indolszármazékok (1) általános képletében

R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, 1—4 szénatomos alkanoil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi )-karbo nil-cső port,

R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport;

R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxi- vagy 1 -4 szénatomos alkil-tio-csoport,

R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, J-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, hidroxilvagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karboníl-csoport vagy -NRaRö általános képletű csoport, ahol Ra és azonos vagy különböző, jelentésük 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Ra és a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben egy 1-4 szénatomos alkil cső port tál helyettesített piperidino-, piperazino-, pirrolidino- vagy morfolino cső portot képez,

Rs jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilvagy 1 -4 szénatomos alkoxiesoport, n értéke 0 vagy 1, p értéke 1 vagy 2, q értéke 1 vagy 2 —.

A találmány szerint előállított vegyületek egy sajátos körét alkotják azok az (1) általános képletű új vegyületek - amelyek képletében |^. ’

R1 jelentése lűdrogénatonmááíogénatom, 1 ~4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, 2—4 szénatomos alkanoilcsoport vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport

R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy (1 —4 szénatomos alkil)-tio-csoport,

R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, halogénatom, hidroxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, di(l —4 szénatomos aiki!)-amino-csoport, vagy (a) általános képletű csoport, amelyben Ra és R” a nitrogénatommal együtt adott esetben egy 1 —4 szénatomos alkil csoport tál helyettesített piperidino-, piperazino-, pirrolidino- vagy morfolinocsoportot képez,

R jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport , vagy 1—4 szénatomos alkoxiesoport, n értéke 0 vagy 1, p értéke 1 vagy 2 és q értéke 1 vagy 2.

A találmány szerint előállított (1) általános képletű indolszármazékok négy alcsoportba oszthatók, az (la), (lb), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek csoportjába, az előállítási eljárás különböző lépéseitől függően a képletekben R1, R3, R4, R*, p és q jelentése az előzőekben megadott, R6 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport.

A leírásban „1—4 szénatomos alkilcso porton” egyenes- vagy elágazóláncű 1—4 szénatomos alkilcsoportot értünk, így metil-, etil-, n-propil-, izoprop- U-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoportot. Az „1-4 szénatomos alkoxiesoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkoxicsoportot értünk, így metoxi-, etoxl-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és