196788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dihidro-piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 szerűen vizes savas körülmények között folytatjuk le, vagy c) az olyan vegyületek előállítására, ahol X1 jelentése hidroxil- vagy aminocsoport, R jelentése hidrogénatom és R , R3 és R4 jelentése a megadott, azzal a kikötéssel, hogy' R2 jelentése hidrogénatom, ha R3 és R4 együtt metilén-vagy 1,2-elándiil-csoportot alkot, a (20) általános képletű vegyületet a képletben a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott, azzal a kikötéssel, hogy R2 jelentése hidrogénatom, ha R3 és R4 együtt métáién- vagy 1,2-etándiiI-csoportot alkot — Manrűch-reagenssel reagáltatjuk és a kapott (21) általános képletű intermediert — a képletben Rs jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport — adott esetben kvatemerizáljuk és az így kapott (22) általános képletű intermediert - a képletben X4 jelentése halogénion vagy metilszulfonátion - kálium-cianiddal kezeljük, majd a kapott (23) általános képletű nitrilt hidrolizáliuk. A Mannich-reagens például dimetil-amín, formaldehid és bisz(dimetil-amino)-metán elegye. A Mannich-reagensből előnyösen kis, például 1,3 niólekvivalensnyi felesleget alkalmazunk. A reakciót előnyösen inert szerves oldószer, például 1,4 szénatomos alkanol jelenlétében folytatjuk le. A reakciót előnyösen megemelt hőmérsékleten, például 60—100°C hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén hajtjuk végre. A kvaternerizálást alkil-halogeniddel vagy dialkil-szulfáttal folytatjuk le előnyösen. A kálium-cianiddal való kezelést oldószer, például víz, 1 4 szénatomos alkanol, ecetsav vagy ezek vizes elegye jelenlétében folytatjuk le. Az olyan (4) általános képletű savakat, ahol X1 jelentése hidroxilcsoport, a (23) általános képletű nitrilekből állíthatjuk elő vizes savak vagy bázisok alkalmazásával megemelt hőmérsékleten, például 100 C hőmérsékleten. Az olyan (4) általános képletű amidokat, ahol X1 jelentése aminocsoport, a (23) általános képletű nítrilek hidrolízisével állíthatjuk élő tömény savak, előnyösen tömény kénsav alkalmazásával közepes hőmérsékleten, vagy d) az olyan vegyületek előállítására, ahol X1 jelentése hidroxilcsoport és R jelentése hidrogénatom, egy (24) általános képletű vegyületet - a képletben B jelentése (e) képletű csoport, R2, R3 és R4 jelentése a megadott és Xs jelentése lehasadó csoport - dialkil-malonát (előnyösen dietil-malonát) nátrium-származékával reagáltatjuk, majd a kapott (25) általános képletű vegyületet - a képletben R5 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport — hidrolizáljuk, majd dekarboxüezzük. X5 jelentése célszerűen klór- vagy brómatom, előnyösen klóratom. A hidrolízist célszerűen vizes savas körülmények között folytatjuk le, ha B jelentése fluoratom, előnyösen oldószer, így dioxán alkalmazásával. Az olyan (24) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében Xs jelentése brómatom, a (20) általános képletű vegyületek brómozásával állíthatók elő. A brómozást célszerűen brómmal vagy N-szukcinimiddel folytatjuk le a megfelelő oldószerben, előnyösen brómot alkalmazunk ecetsavban. Az olyan (24) általános képletű vegyületek, ahol Xs jelentése klóratom és R3 és R4 jelentése hidrogénatom, fluor benzolnak vagy N-fenil-piridin-4-on-nak a (26) általános képletű a-klór-acil-kloriddal — a képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport - való acilezésével állíthatók elő. Az acilezést célszerűen Lewis-sav katalizátor, így alumínium-triklorid jelenlétében folytatjuk le. Az acilezést célszerűen megfelelő oldószerben, így diklór-metánban vagy trildór-benzolban folytatjuk le. Az olyan (20) általános képletű vegyületek, ahol B jelentése (e) képletű csoport, a következők szerint állíthatók elő: a) az olyan (20) általános képletű vegyületek, ahol B jelentése fluoratom, 4-hidroxi-piridinnel. A reakciót célszerűen megemelt hőmérsékleten, például 80 -150 °C hőmérsékleten folytatjuk le. A reakciót előnyösen aprotikus oldószerben, így például dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolicÚn-2-on-ban folytatjuk le bázis, így nátrium-nidrid vagy kálium-terc-butoxid jelenlétében, vagy b) a (27) általános képletű vegyületeknek — a képletben R2, R3 és R4 jelentése a megadott — 4H-pirán-4-onnal vagy ezzel ekvivalens vegyülettel való a (2) általános képletű vegyületeknek 4H-pirán-4-on-nal vagy ezzel ekvivalens vegyülettel való reagáltatásánál leírt módon. Az olyan (20) általános képletű vegyületek, ahol B jelentése fluoratom, és a (18) és (27) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon Curran és mtsai, J. Medicinal Chemistry, 17, 273. o. (1974) vagy a 0150937. és 0181145. számú európai szabadalmi bejelentések szerint állíthatókelő. A következő biológiai példák és előállítási péhják talál mány un kát szc mié 1 te ti k. A szívstimuláló hatás in vivo vizsgálata (altatott macskákon) Gangíionblokkoló vegyületekkel (mecamylamin vagy pempidin) és propranololial előkezelt altatott macskáknál a találmány szerint előállított vegyületek intravénásán adagolva növelik a bal kamra dp/dt max értékét (ez az index jellemző a bal kamra összehűzódóképcsségére). Azt a mennyiséget, amelynek adagolása a bal kamra dp/dt max értékét 50%-kal növeli,’ ED5o értékként adjuk meg. A vegyűlet pél das zárna EDS0 (/amól/kg) Relatív # időtartam 1 0,04 XXX 2 0,40 X 3 0,47 X 4 0,06 X 5 0,22 XXX 6 0,23 X 7 0,11 XXX 8 0,07 X 9 0,05 X 10 0,07 X 13 0,78 X 14 0,82 X Amrinon 56 X # a relatív hatásidőtartamot az altatott macskákban az intravénás adagolást követően állapítjuk meg. xxx hosszú x rövid 196.788 5 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6D 5
