196787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklikus amin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 F példa 3-{XN-/2-(3,4-diinetoxí-feníl)-eti!/-piridiníutn-3-il^-metil]-7,8-di metoxi-1,3-dihidro-21I-3-benzazepin-2-on-bromid előállítása 1,1 g (0,0035 mól) 3-/(piridin-3-il>metil/-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on és 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-bromid keverékét 6 óra hosszat 110 °C hőmérsékleten tartjuk. A lehűtött reakcióelegyet feloldjuk egy kevés metanol-metilén-klorid keverékben és erőteljes keverés közben belecsöpögtetjük 200 ml dietil-éterbe. A kiváló csapadékot leszívatjuk és szárítjuk. Kitermelés: 1,6 g (az elméleti 80%-a). Olvadáspont: 147 -150 °C. G példa N-/2-(3,4-dimetoxi-feníl)-etíl/-3-(hidroxi-metil)-píperidin előállítása 2,30 g (0,02 mól) 3-(hidroxi-metil)-piperidin, 5,5 ml (0,04 mól) trietil-amin és 4,90 g (0,02 mól) 2- -(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-bromid keverékét 2 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött reakcióelegyet feloldjuk 2 mólos nátrium-hidroxid oldat és metilén-klorid keverékében, a szerves fázist vízzel mossuk, elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban bepároljuk és 300 g alulnínium-oxidon (semleges, 11-111 aktivitású) mctilén-kloriddal, majd növekvő részarányú etanolt (2%-ig) tartalmazó metilén-kloriddal tisztítjuk. Kitermelés: 4,4 g (az elméleti 78,7%-a). Olvadáspont: 87,5-89 °C. H példa N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-3-(bróm-metil)-piperidin előállítása '4,4 g (0,0157 mól) N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil[-3-(hidroxi-metil)-piperidint feloldunk 70 ml szén-tetrakloridban és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Ezután hozzáadunk 1,63 ml (0,0173 mól) foszfor-tribromidot, ekkor azonnal nagymennyiségű csapadék válik ki. 15 órát keverjük szobahőmérsékleten, az elegyet vízzel elegyítjük és 2 mólos nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban bepároljuk és 310 g alumínium-oxidon (semleges, 11-111 aktivitású) metilén-kloriddal, majd növekvő részarányú (5%-ig) etanolt tartalmazó metilén-kloriddal tisztítjuk. Kitermelés: 2,0 g (az elméleti 37,2%-a). Ráérték: 0,5 (semleges alumínium-oxidon, futtatószer 2% etanolt tartalmazó metilén-klorid). 1 példa N-benzil-kaprolaktám előállítása 33,9 g (0,3 mól) kaprolaktámot feloldunk 200 ml abszolút dimetil-szulfoxidban és 100 ml abszolút tetrametil-karbamidban és részletekben elegyítjük 14,4 g (0,33 mól) 55%-os olajos nátrium-hidrid diszperzióval. A keletkező kocsonyás csapadékot 2 órát keverjük szobahőmérsékleten, ezután hozzácsöpögtetünk 38 g (34,4 ml, 0,3 mól) benzil-kloridot, 2 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd jeges vízbe öntjük. A szerves fázist etil-aeetáttal kétszer kirázzuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel négyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk. Kitermelés: 49,9 g (az elméleti 81,8%-a). Forráspont (36 Pa-on): 110-140 °C. K példa 1 -benzil-kaprolaktám-3-karbonsav előállítása 33,9 g (47,1 ml, 0,33 mól) di(izopropil)-amin 450 nJ abszolút éténél készített oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában, -60 "C-on hozzáadunk 180 ml 1,6 mólos n-hexános butil-lítium oldatot. Ezután további hűtés közben hozzácsöpögtetjük 48,8 g (0,24 mól) N-benzil-kaprolaktám 150 ml abszolút éterrel készített oldatát, 10 perces keverés után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és 15 percig szén-dioxidot vezetünk a reakcióelegybe, majd jégre öntjük, az éteres fázist elválasztjuk és 2 mólos nátrium-hidroxid oldattal kétszer kirázzuk. A fizes-alkoholos fázisokat egyesítjük, éterrel kirázzuk. A vizes-alkoholos fázisokat egyesítjük, éterrel kirázzuk, tömény sósavval megsavanyítjuk és metilén-kloriddal kétszer kirázzuk. Az egyesített metilcn-klorídos fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Kitermelés; 15,7 g (az elméleti 26,5%-a). Ír-spektrum (metilén-kloridban): 1735 és 1600 cm’1 (CO). L példa l-benzil-3-(hidroxi-metil)-hexahidro-azepin előállítása 6,84 g (0,18 mól) lítium-alumínium-hidrid 300 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzácsöpögtetjük 14,8 g (0,06 mól) 1-benzil-kaprolaktám-3-karbonsav 300 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet ezután 6 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd jeges vizes hűtés közben elegyítjük 6,8 ml vízzel, 6,8 ml 2 mólos nátrium-hidroxid oldattal és 21 ml vízzel. A csapadékot leszívatjuk, tetrahidrofuránnal mossuk és a szűrletet vákuumban besűrítjük. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk alumínium-oxid N-en (II aktivitású, eluálószer metilén-klorid). Kitermelés: 8,4 g (az elméleti 63,8%-a). lR-spektrum (metilén-kloridban): 3620 cm'1 (OH). M példa l-benzil-3-(bróm-metil)-hexahidro-azepin előállítása 8,3 g (0,038 mól) l-benzil-3-(hidroxi-metil)-hexahidro-azepint feloldunk 200 ml szén-tetrakloridban és elegyítjük 16 ml foszfor-tribromiddal. Az elegyet 6 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd jeges vizes hűtés közben vízzel megbontjuk és 2 mólos nátrium-hidroxid oldattal enyhén lúgosra állítjuk be. A vizes oldatot elválasztjuk és metilén-kloriddal kétszer kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban besűrítjük. Kitermelés; 8,9 g (az elméleti 82%-a). 196.787 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
