196787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklikus amin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 letű vegyületet — a képletben G, Rj, R3, R3, R4, R5, E, m és 11 jelentése a fenti, B' jelentése metilénvagy karbonilcsoport - hidrogénezünk. A hidrogéne/ést oldószerben vagy oldószerkeverékben, úgymint metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy jégecetben, katalitikusa» fejlesztett hidrogénnel, például hidrogénnel platina- vagy szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, 100—700 kPa, előnyösen 300-500 kPa hidrogénnyomáson, 0—75 °C, előnyösen 20—50 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Amennyiben R3 helyén nitro cső portot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet állítunk elő, ezt redukcióval a megfelelő (1) általános képletű aminoszármazékká alakíthatjuk, vagy Az R3, illetve R4 helyén hidroxil-, illetve aminocsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet acilezéssel a megfelelő (I) általános képletű alkánszulfonil-oxi- vagy alkanoil-anűno-származékká alakíthatjuk. A nítrovegyület utólagos redukcióját előnyösen oldószerben, úgymint vízben, víz és etanol keverékében, metanolban, jégecetben, etil-acetátban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre, célszerűen hidrogénnel egy hidrogénező katalizátor, úgymint Rancy-nikkel, platina- vagy szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében, vagy fémekkel, úgymint vassal, óijnal vagy cinkkel egy sav jelenlétében, vagy sókkal, Úgymint vas(ll)-szulfáttal, ón(ll)-kloriddal vagy nátrium-ditionittal, vagy hidrazinnal Ranéy-nikkel jelenlétében, 0—50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőfokon. Az utólagos acilezést célszerűen oldószerben, úgymint metilén-kloridban, kloroformban, szén-tetrakloridban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre, előnyösen a sav reaktív származékával, például metánszulfonsav-kloriddal, etárs/.ulfonsav-kloriddal, p-propánszuifonsav-kloríddal, acetil-kloriddal, ecetsavanhidriddel vagy propionsavanhidriddel, és adott esetben egy szervetlen bázis, úgymint nátrium-karbonát, vagy egy tercier szerves bázis, úgymint trictil-anrin vagy piridin jelenlétében, amelyek egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak —25 °C és 100 °C közötti, előnyösen —10 °C és az alkalmazott oldószer forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten. A kapott (I) általános képletű vegyületeket továbbá átalakíthatjuk savaddíciós sóikká, előnyösen gyógyászati felhasználásra szervetlen vagy szerves savakkal képzett fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóikká. Savként alkalmazhatunk például sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, foszforsavat, ecetsavat, tejsavat, citromsavat, borkősavat, borostyánkősavat, malcinsavat vagy fumársavat. A kiindulási anyagként alkalmazott (ll)-(XI) általános képletű vegyületek részben az irodalomból ismeretesek. illetve ismert eljárásokkal előállíthatok. Így például a (1!) általános képletű vegyületek egy megfelelő benzazepinnek egy megfelelő halogénvegyülettel való rcagáltatásával és adott esetben egy ezt követő, megfelelő aminnai végzett reagáltatással állíthatók elő. Az ehhez szükséges, 3-helyzetben helyettesítetien megfelelő (V) általános képletű benzazepint egy megfelelő vegyüld ciklizálásával, például egy (Xil) általános képletű vegyidet vagy egy (Xlll) általános képletű vegyidet ciklizálásával, és adott esetben ezt követő katalitikus hidrogénezéssel és/vagy a karbonilcsoport redukálásával, például nátrium-bór-hidriddel jégecetben (vö. EP—A1 0.007.070., EP—A1 0.065.229. és EP-A1 0.109.639. számú európai szabadalmi leírások ) és/vagy oxidálással, például szelén-dioxíddal, állíthatók elő. A (IV) és a (V1I)-(X1) általános képletű kiindulási anyagok előnyösen egy megfelelő halogénvegyületnek egy megfelelő aminnai végzett reagáltatásával és adott esetben ezt követő kvaternerizálással és/vagy a hidroxil- és/vagy amino-cső portok megvédésére alkalmazott védőcsoportok lehasításával állíthatók elő. Mint már említettük, az új, (1) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható, szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen jelentős az, hogy csekély idegrendszeri mellékhatások mellett különösen hosszantartó szívfrekvencia-csökkentő hatásuk és a szív oxigénszükségletét csökkentő hatásuk van. Példaképpen megvizsgáltuk a következő vegyületek biológiai hatását: A = 3-[fN-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-3- -il^-metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on B = 3-[iN-/2-(3-metil-fenil)-etil/-piperidin-3-ílJ-metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzaze pinion ( C = 3-[ÍN-/3-(4-metoxi-fenil)-propil/-piperidin-3-iU-nietil]-7,ö-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on, D = 3-[^N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-2- -ilyetil-2]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetra!űdro-2H-3-benzazepin-2-on. Patkányok szívfrekvenciájára gyakorolt hatás A vizsgálandó vegyületek szívfrekvenciára kifejtett hatását dózisonként 2—2, 250—300 g testtömegű patkányon vizsgáljuk. A patkányokat 50 mg/kg intraperitoneálisan és 20 mg/kg szubkután beadott pentobarbitállal narkotizáljuk. A vizsgálandó vegyületeket 0,1 ml/100 g mennyiségben vizes oldatban a Vena jugularis-ba fecskendezzük. A vérnyomást egy az A. carotis-ba bevezetett kanülön keresztül mérjük és a szívfrekvenciát tűelektródokkal felvett EKG-ből (II. vagy 111, elvezetés) regisztráljuk. A kontrollszakaszban az állatok szívfrekvenciája 350-400 szívverés/ /perc (s/min) volt. A mért értékeket a következő táblázat tartalmazza: A vegyidet Dózis Szívfrekvencia-csökkenés, a jele (mg/kg) vegyidet beadása után 20 perccel mérve (s/min) A 5,0-208 B 5,0-148 C 5,0-135 D 5,0-125 A találmány szerint előállított vegyületek terápiás dózisokban, semmilyen mérgező mellékhatást nem mutatnak. így például az A és D jelű anyagokat egereknek intravénásán 20 mg/kg dózisban beadva enyhe szedatív hatáson kívül semmilyen mérgező 196.787 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
