196786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok és az ezeket tartalmató gyógyászati készítmények előállítására
1 2 kaiboxilcsoportja helyén egy cianocsoport vagy az indul >NII csoportja helyén egy >N-S02-C6H5 -csoport áll, szolvoli/álószerrel kezelünk, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületen egy alkoxi csoport leli ásításával hidroxilcsoportot alakítunk ki, vagy egy alkoxi-karbonil-csoportot szolvolizálássai -COOII csoporttá alakítunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű bázist savval kezelve savaddíciós sóvá alakítunk. Az (I) általános képletű vegyületeket általában önmagukban ismert, a szakirodalomban leírt eljárásokkal állítjuk elő [például a Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg- Thieme-Verlag, Stuttgart, Organic Reactions, John Wiley 8 Sons, Inc., New York szakirodalmi helyen leírt eljárásokkal] olyan reakciókörülmények között, amelyek a megnevezett reakciók végrehajtására ismertek és alkalmasak. Alkalmazhatjuk az. ismert eljárások itt közelebbről nem ismertetett variánsait is, A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagait kívánt esetben in situ is előállíthatjuk, ilyen esetben a vegyületet nem különítjük el a reakcióelegyböl, hanem közvetlenül alakítjuk valamely (1) általános képletű vegyületté. A (11) általános képletű indolszármazékokban X1 előnyös jelentése X, ennek megfelelően a (111) általánso képletű vegyületekben X2 és X3 előnyösen együtt >NII csoportot alkotnak. Az X csoport előnyös jelentése klóratom vagy brómatom. A fentieknek megfelelően az (1) általános képletű vegyületeket különösen úgy állítjuk elő, hogy az Ind-A-CI vagy Ind-A-Br általános képletű vegyületeket olyan (111) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, amelyekben X2 és X3 együtt >NH csoportot képez. A (II) és (III) általános képletű vegyületek részben ismertek, azokat a (II) és (III) általános képletű vegyületeket, amelyek nem ismertek könnyen előállíthatjuk az ismert vegyületek előállítási eljárásával analóg módon. Az Ind-A-OH általános képletű primer alkoholok például a megfelelő karbonsavak vagy észtereik redukálásával állíthatók elő. Tioníl-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszfor-tribromiddal vagy hasonló halogénvegyületekkel való reakcióval a megfelelő Ind-A-Hal képletű vegyületeket nyerjük. Az lnd-A-J általános képletű jódvegyületek például a megfelelő p-toluolszulfonsav-észterből állíthatók elő kálium-jodiddal való reagáltatással. Az lnd-A-NH2 általános képletű aminokat például a halogenideknek ftálimid-káliummal való reagáltaiásával vagy a megfelelő nitril redukálásával állítjuk elő. A (III) általános képletű amin vegyületek részben ismertek [lásd a Can. J. Chem. 52, 2316—26 (1974) és az Arch. Pharm. 309, 279-88 (1976) szakirodalmi helyen], és előállíthatók például a (VI) általános képletű vegyületeknek formaldehiddel való reagáltatásával. A (III) általános képletű vegyületek másik csoportja (ahol mind X2, mind X3 jelentése X) előállíthatók például a (VII) általános képletű diésztereknek (111) általános képletű diolokká való redukálásával fa (III) általános képletben X2=X3-011] és adott esetben e/t követően SOClj-dal vagy PB3-dal való reagáltatással. A (II) és (III) általános képletű vegyületeket olyan körülmények mellett regáltatjuk egymással, amelyeket a szakirodalomban aminok alkilezésére leírnak. A reagenseket egyesíthetjük egymással oldószer jelenléte nélkül, adott esetben zárt csőben vagy autoíclávban. Arra is van azonban lehetőség, hogy a fenti vegyületeket közömbös oldószer jelenlétében reagáltassuk. Oldószerként alkalmazhatunk például szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, xilolt, ketonokat, így acetont, butanont, alkoholokat, így metanolt, etanolt, izopropanolt, n-butanolt, étereket, így tetrahidrofuránt (THF) vagy dioxánt, amidokat, így dimetil-formainidot (DMF) vagy N-metil-pirrolidont, nitrileket, így acetonitrilt és adott esetben ezen oldószerek egymással vagy vízzel alkotott elegyek. Előnyös lehet, ha a reakcióelegyhez savmegkötő szert, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, -karbonátokat vagy -hidrogén-karbonátokat vagy egy gyenge savnak alkálifémmel vagy alkáliföldfémmel, például káliummal, nátriummal vagy kalciummal alkotott más sóját, vagy szerves bázist, például trietil-amint, dimctil-anilint, piridint vagy kinolint vagy az alkalmazott lnd-A-NH2, illetve a (111) általános képletű aminkomponens feleslegét adjuk. A reakcióidő az alkalmazott reakciókörülményektől függően néhány perc és 14 nap közötti, a reakcióhőmérséklet 0 és 150 °C közötti, szokásosan 20—130 °C közötti, Előállíthatók továbbá az (I) általános képletű vegyületek úgy is, hogy egy olyan előterméket, amely a hidrogénatomok helyén egy vagy több redukálható oxocsoportot és/vagy egy vagy több többlet C=C és/ /vagy C=N kötést tartalmaz, egy redukálószerrel, előnyösen -80 és 250 °C közötti hőmérsékleten, legalább egy oldószer jelenlétében kezelünk. Arra is van lehetőség, hogy az olyan vegyületeket, amelyek kettős kötéseket tartalmaznak, redukálással egy (l) általános képletű vegyületté alakítsuk, emellett egyidejűleg a kiindulási vegyületben adott esetben jelenlévő >CO csoport is redukálható. A redukálást előnyösen naszcens hidrogénnel vagy komplex fém-hidriddel, vagy Wolf-Káshner eljárással végezzük. A redukáláshoz előnyösek az (Vili) általános képletű kiindulási vegyületek, a képletben — ind' jelentése adott esetben egy metilén-dioxi-csoporttal vagy egy -O-alkil- vagy hidroxilcsoporttal, és/vagy egy aril-szulfonil-csoporttal az 1-helyzetben helyettesített indol-3-il-csoport, L jelentése A csoport vagy egy az A csoportnak megfelelő lánc, amelyben a -CII2- csoportok közül egy vagy kettő helyett -CO-csoport áll, — Q jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol • Ane jelentése egy erős savból származó anion és Z jelentése az előzőekben megadott, azzal a megkötéssel, hogy az Ind’rind, I^A és 0(a) általános képletű csoport jelentések egyidejűleg nem állhatnak fenn. A (Vili) általános képletű vegyületekben L előnyös jelentése -C0-(CII2) o-CO-[ezen belül -COCO-,-cociij CO-, -co-(cii2j2n:o-, -co-(cii2>,-co-].-(CII2)n ,-CO- [ezen belül -CH2CO-, -Clf2-CII2-CO-, (CI12)3-CO- vagy -(CH2)4-CO], továbbá például-co-ch2ch2-, -ch2-coch2-, -co-(cii2v, -CH2 -C0-CII2CH2-, -CU2CII2 -C0-CH2-, -C0-(C1I2)4-, 196.786 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
