196784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 1H-imidazolok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás 3-piperidinil-lH-indazolók és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű 3-piperídjníl-lH-intlazolok előállítására, a képletben R jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók pszichózis, depresszió kezelésére, fájdalom csillapítására és hipertenzió kezelésére. R1 és R6 jelentésében az alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogéncsoportot jelent, amely 1—4 szénatomot tartalmaz. Példaként említhető a metil-, etil-, 1-propiI-, 2-propil-, 1-butil-csoport. A halogénatom kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. A (11) általános képletű vegyületek előállítását, a képletben Rj jelentése a fenti, R’ jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport, a 0 135 781. számú európai közrebocsátási irat ismerteti. Az (1) általános képletű helyettesített lH-indazolok előállíthatok az R helyén cianocsoport tartalmazó (II) általános képletű lH-indazolokbóI R60H általános képletű alkohollal történő reagáltatás útján, általában alkálifém-cianid, így kálium-cianid jelenlétében. A reakció során általában alkálifém-cianid, így kálium-cianid jelenlétében dolgozunk az R6OH általános képletű alkohol feleslegében, amely utóbbi reakcióközegként is szolgál. Az eljárás során általában úgy járunk el, hogy a reakcióelegyet néhány órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakciót környezeti hőmérsékleten 10—20 óra alatt teljessé tesszük. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy az {^.helyén cianocsoportot tartalmazó (II) általános képletű lH-indazolt RfiOh általános képletű alkohollal reagáltatjuk (általában katalitikus mennyiségű) MÓR6 általános képletű alkálifém-alkoxid jelenlétében, ahol M jelentése alkálifém, előnyösen nátriumion. Ehhez általában fémnátriumot adagolunk az R6OH általános képletű alkohol feleslegéhez és így állítjuk elő az NaOR6 általános képletű nátrium-alkoxidot. Ezután adjuk a cianocsoporttal szubsztituált lH-indazol-vegyü]etet a reakcióelcgyhez és szükség esetén homogén oldat képződéséig melegítjük. Az (I) általános képletű helyettesített lH-indazolok felhasználhatók pszichózis kezelésére, mivel emlődökoen antipszichotikus reakciót váltanak ki. Az antipszichotikus aktivitást egereken kiváltott mászóinger vizsgálatával határozzuk meg a P. Protais és munkatársai által a Psychopharmacol. 50, 1 (197) cikkben és B. Costall által az Eur. J. Pharmacol. 50, 39 (1978) cikkben leírtakkal hasonló módon. Antipszichotikus hatás kiváltásához az (1) általános képletű helyettesített lH-indazolokat napi 0,01- 50 mg/kg testtömeg dózisban adagoltuk orálisan, parenterálisan vagy intravénásán. Az előnyös napi dózis mintegy 25 mg/kg testtömeg. A legelőnyösebb dózis konkrét értékét azonban minden beteg vonatkozásában külön kell megállapítani. A leírásban megadott dózisértékek csak példaként szerepelnek, és nem jelentik a találmány korlátáit. Az (I) általános képletű helyettesített lH-indazolok analgetikumként is alkalmazhatók, mivel emlősök esetében csökkentik a fájdalmakat. Az angetikus hatékonyságot a szokásos módon fenil-p-kinonnal kezelt egereken mérjük (Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 95, 729/1957/). Analgetikus hatás kiváltásához az (1) általános képletű helyettesített lH-indazolokat napi 0,01-100 mg/testtömeg dózisban kell orálisan, parenterálisan vagy intravénásán adagolni. Az előnyös dózis napi 25 mg/kg testtömeg. A dózis legelőnyösebb értékét azonban minden beteg vonatkozásában külön kell megállapítani. A leírásban megadott dózisértékek csak példaként szerepelnek és nem jelentik a találmány korlátáit. Az (I) általános képletű helyettesített lH-indazolok felhasználhatók továbbá antidepresszánsként, mivel emlősöknél antidepressziós hatást váltanak ki. Az antidepressziós hatékonyságot egerekben tetrabenazinnal kiváltott dózis vizsgálatával mérjük (International Journal of Neiropharmacology, 8, 72 /1969/). Az antidepressziós hatáshoz az (1) általános képletű helyettesített 1 H-indazolokat napi 0,01-50 mg/kg testtömeg dózisban adagoljuk orálisan, parenterálisan vagy intravénásán. Az előnyös dózis napi mintegy 25 mg/kg testtömeg. A legelőnyösebb dózis konkrét értékét minden beteg vonatkozásában külön kell megállapítani. A leírásban megadott dóisértékek csak példaként szerepelnek, nem jelentik a találmány korlátáit. Az (1) általános képletű hatóanyagok antihipertenziós szerként is használhatók, mivel emlősöknél csökkentik a vérnyomást. Az antihipertenziós hatékonyságot spontán hipertenziós patkányokon mérjük (Methods in Pharmacology, A. Schwartz, Ed. Vol. I., Appleton-Century Crofts, New York, 135 /1971 /). A módszer során 5 állatból álló csoportnak három napon keresztül orálisan adagolják a vizsgált hatóanyagot és az eredményeket a kontroll csoportnál mért eredményekhez hasonlítják. A vérnyomás csökkenését az adagolást követő harmadik napon mérik. A fő artériában mért vérnyomáscsökkenést Hgmm-ben fejezik ki. Néhány új hatóanyag antihipertenziós hatékonyságát az alábbi táblázat mutatja: Vegyület (hatóanyag Dózis Várnyomás-(mg/kg testcsökkenés tömeg parenterálisan) (Hgmm) 4-(lH-indazol-3-il)-piperidin-l-karboximidsav- 3 -metilészter 47 4-(6-fluor-lH-indazol- 30 -3-il)-piperidin-l-karb-oximjdsav-metilészter 88 guanetidin 50 20 Az (I) általános képletű hatóanyagok vérnyomáscsökkentő hatásához napi 0,1—50 mg/kg testtömeg dózis szükséges orális, parenterális agy intravénás adagolással. Előnyösen napi 0,1-5 mg/kg testtömeg, ezen belül mintegy 1 mg/kg testtömeg dózist alkalmazunk. A legelőnyösebb dózis konkrét értékét minden beteg vonatkozásában külön kell megállapítani. A leírásban megadott dózisértékek csak példaként 196.784 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
