196781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin közbenső termékek előállítására
1 2 rium-hidrogén-karbonát ágyon átszűrjük. A szürletet forgóbcpárlón bepároljuk. A maradékot kétszer 250 ml hexánnal mossuk. Az clegyet minden mosás alkalmával erőteljesen keverjük, majd a nagymennyiségű fehér kristályos anyagot ülepedni hagyjuk. A finom szuszpenzió alakjában sötétszínű szilárd anyagot tartalmazó hexános réteget dekantálással elválasztjuk a sűrű fehér szilárd anyagtól. Az első hexános mosófolyadék szűrésével 24,3 g zöldesszürke fekete szilárd bisz/ciklopentadienil/-cirkonium-dikloridot, míg a második szűréssel 20,15 g zöldesszürke szilárd cirkonium-kloridot nyerünk. A szűrt hexános oldatban csapadékkiválás indul meg. A hexánt kétszer leszűrve fehér szilárd anyag alakjában 3,3 g illetve 9,2 g cirkonium-dikloridot izolálunk és ezután nyerünk átlátszó hexános oldatot. A két dekantálás után visszamaradó cirkonium-diklorid tömege 132 g. A visszanyert cirkonium-diklorid összsúlya 189 g (az elméleti érték 182,5 g). A hexános rétegeket összegyűjtjük és forgóbepárlón bepároljuk. Zöld viszkózus olaj alakjában (lS-(la,2/3,/lE,3Rx/,3a))-2-(3-(/tetrahidro-2H-piran-2-il/-oxi)-4,4-dimetil-l-oktenil)-3-metil-5-oxo-ciklopentán-ecetsav-etilésztert kapunk. A fölös mennyiségű vinil-cirkoníum-reagens protonálásakor kapott olefint a termékről 80—110°C-on 0,7 Pa nyomáson ledesztilláljuk. A termék GLPC alapján 93%-os tisztaságú. A kapott (lS-(la,2/?,/lE, 3Rx/3a))-2-(3-(/tetrahidro-2H-piran-2-il/-oxi)^^-dimetil-l-oktenilj-S-metil-S-oxo-ciklopentán-ecetsav-etilészter tömege 215 g (93%-os tisztaságú 473 millimól), kitermelés 98%. A termék analitikai tisztaságú mintáját rövid szilikagél-oszlopon végzett eluálással állítjuk elő. A kapott színtelen viszkózus olaj fizikai állandói az alábbiak: [aß5« -78,82° (CH3CN, c = 1%), ÍR (film): 1748, 1737 cm'1, ]H NMR (CDCI3): 0,86-0,92 (m, 9H, 3xCH3), 1,0-1,3 (m, 12H, 2xCHo + 3xCEU, 1,4-1,8 (m, 13H, 5xCH9 x 3xCH), 3,3-3$ (m, 3H, -O-CH, éter), 4,Í2 (t, 2H, 0-CH2 észter), 4,68 (m, Uf, acetál) és 5,4 ppm (m, 2H vtnil), tömegspektrum m/e: 85, 239, 321 (M -t nem figyeltünk meg. Analízis a ^25^42® 5 képletre: számított: C% = 71,05, H% = 10,02, talált: C% = 71,29, H% = 9,92 16. példa öt literes, háromnyakú, mechanikus keverővei, terelőlemezzcl ellátott 1 literes csepegtető tölcsérrel, hőmérővel és gázvezetőt tartalmazó Claisen-feltéttel felszerelt, argon alatt lánggal szárított gömblombikba lehűlés után 426 g (1,93 millimól) 2,6- -di-/tercier-butil/-4-metil-fenolt, majd 2,3 liter toluolt mérünk be. Az elegyet a dibutil-metil-fenol feloldása céljából keverjük, majd 20 percen át zsugorított üvegszűrőn át argont átvezetve oxigénmentesítjük. A csepegtető tölcsérbe fecskendő segítségével 898 ml toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot viszünk be (1,1 millimólhnl, 988 millimól) A dibutil-metil-fenol-oldatot —5°C-ra hűtjük és a diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot 30 perc alatt olvan ütemben adjuk hozzá, hogy a hőmérséklet -5°C és 0°C között legyen. A bisz-(2,6-di-/tercier butil/-4-metil-fenoxi)-alumínium-hidridet tartalmazó, átlátszó színtelen oldatot —2°C-on argon alatt 2 órán át keverjük. A 215 g (GLPC szerint 93%-os tisztaságú, 473 millimól) (1 S-(l 0,2/3-/1E,3Rx/3a))-2-((3-(/tetrahidro 2H-piran-2-il/-oxi)-4,4-dimetil-l -oktenil)-3-metil-5-oxo-ciklopentán-ecetsav-etil-észtert 200 ml toluolban oldjuk és 20 percen át a fenti módon oxigénmentesítjük. A toluolos oldatot fecskendő segítségével a csepegtető tölcsérbe átvisszük és 30 perc alatt —l5°C-on az átlátszó színtelen oldathoz adjuk. Az adagolás alatt a hőmérsékletet - 15+2°C-on tartjuk. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után 2 órán át keverjük. A.—15°C-ra hűtött oldathoz 50 ml telített vizes nátrium-szulfát-oldatot adunk. A hőmérsékletet 0°C-ra emeljük, majd —8oC-ra csökkentjük. Vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint a ciklizáció nem játszódott le teljesen. Az oldatot a hűtőfürdőből kivesszük, további 50 ml telített ná’rium-szulfát-oldatot adunk hozzá és addig keverjük, míg a hőmérséklet 25°C-ra emelkedik. A vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint a ciklizáció tökéletesen lejátszódott és a lemez 2 fő-foltot és 2 melléj-foltot (THP diasztereomerek) mutat. Az elegyet 25°C-on 30 percen át keverjük, majd szűrőpapírral ellátott Buchner-tölcséren szűrjük, kétszer 200 ml toluollal mossuk, 50 g vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A toluolt forgóbepárlón 40°C-os vízfürdő hőmérsékleten és 13 3 hPa nyomáson lehajtjuk, majd a maradék to- Iuc lt 100 100°C-on 0,7 Pa nyomáson 20 percen át történő hevítéssel eltávolítjuk. 613 g nyers /3aR,6aS, 4R,3,R,5R,5/-3,3a,4,5,6,6a-hexahidro4-(4,4-dimetiI-3-(/tetrahidro-2H-piran-2-il/-oxi)-l-oktenil)-5-metil-2H-ciklopenta(b)furan-2-ont kapunk. A nyerstermék analízise azt mutatja, hogy a diasztereomerek 92 : 8 arányú keverékéből áll. A dibutil-metil-fenolt oly módon választjuk el, hogy a nyerstermék 19 térfogat %-etil-acetátot és 99 térfogat % hexánt tartalmazó oldószer-eleggyel képezett 40 tömeg%-os oldatát 1 kg szilikagélre (70-230 mesh) visszük fel. A szililagél-oszlopot az alábbi grandiens -etil-acetát elegyekkel eluáljuk: szerint hexán/Etil-acetát Frakciók Frakciók Frakciók koncentráció száma térfogata száma 1% 10 1L 1-10 2% 7 1L 11-17 10% 7 1L 18-24 20% 6 1L 25-30 30% 6 1L 31-36 40% 5 1L 36—40 Az alábbi, kívánt terméket tartalmazó frakciókat gyűjtjük össze: Frakció tömeg 20 26 101,58 g Fő-diasztereomerek 27 31 37,66 g Fő-diasztereomerek, és emellett folyékony mellék-diasztereomerek, nyomokban 34 40 5,14 g Mellék-diasztereomerek 144,38 g Az izomerek össz-kitermelése 381,71 millimól 196 781 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
