196779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxabiciklo-heptán-szubsztituált diamidok, prosztaglandin-analógjaik és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 [2,2,1 ]hept-2-il/-5-hepténsav -metilészterrel reagáltatjuk az i. példa D. lépése szerint. Az elegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, ezután még mindig nagy mennyiségű oldatlan szilárd anyag van jelen és a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció nem fejeződött be. Az elegyhez 3 ml dimetil-formamidot adva az majdnem tiszta lesz, és további 24 órát keveijük. A szokásos feldolgozás után kapott viszkózus terméket 30 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk és 2% inétil-alkoliolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. Az oszlopról kapott anyagot 2 ml etil-acetátból etil-acetátból kristályosítjuk, így 143 mg (28%) cím szerinti észtert kapunk fehér szilárd anyag formájában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, ultraibolya fényben vanillinnal Rj- = 0,51. 20. példa [ IS-/10,2a(5Z),3a,40/J-7- { 3-[/(/(4-fenil-benzoil> -amino/-acetil)-amino/-metil]-6-oxabiciklo[2.2.I ]hept-2-iI}-5-hepténsav előállítása A 19. példában kapott metilészter 141 mg-ját (0,279 millimól) lítium-hidroxiddal hidrolizáljuk a 6. példában leírt módon, így fehér szilárd anyagot kafiunk. Ezt az anyagot etil-acetáttal triturálva 118 mg 86%) cím szerinti savat kapunk, amelynek olvadáspontja 227 229 °C (bomlik). 21. példa [lS-/10,2a(5Z),3a,40/]-7- [ 3-[/(/(l-oxo-nonil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2,2,l Jhept-2) -ilj -5-hepténsav-metilészter előállítása A. N-nonanoil-glicin előállítása 20 millimól glicint 22 ml nonanoil-kloriddal reagáltatunk 40 millimól nátrium-hidroxid jelenlétében víz és éter elegyében az 1. példa A. lépésében leírt módon. A 4,25 g nyers kristályos terméket 40—50 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 3,42 g (79,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 106 -109 X. B. [IS-/10,2a(5Z),3a,40/]-7- ( 3-[/(/(l -oxo-nonil> -amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metilészter előállítása 1 millimól az A. lépésben előállított vegyületet 1 millimól karbonil-diimidazolld, majd az 1. példa C. lépésében előállított királís aminnal reagáltatunk az 1. példa D. lépésében leírt módon. A nyersterméket 30 g szilikagélen (Baker gyártmány pillánatkromatográfiához) kromatografáljuk, és etil-acetáttal és 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így 305 mg (65,6%) cím szerinti észtert kapunk színtelen olaj formájában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, vanillinnel Rp = 0,39. 22. példa_ . [ IS-/1 0,2a(5Z),3a,40/]-7- [3-[/(/(1 -oxo-nonil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2,2,l jhept-2-illr-5-hepténsav előállítása 302 mg (6,5 millimól) 21. példa szerinti metilésztert lítium-hidroxiddal hidrolizálunk tetrahidrofurán és víz elegyében a 2. példában leírt módon, így kristályos anyagot kapunk. Az anyagot körülbelül 8 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 233 mg (79,5%) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 121-127 °C. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, vanillinnel Rr * 0,44. falj) = -6,0° (cd , metil-alkohol). 23. példa [IS-/10,2a(5Z),3a,40/|-7- { 3-[/(/(l-oxo-oktil>amino/-acetil)-amino/-metill-7-oxabicik)o[2.2.1]hept-241)5 -hepténsav-metilészter előállítása A. N-oktanoil-glicin előállítása 20 millimól glicint 22 millimól oktanoil-kloriddal reagáltatunk 40 millimól nátrium-hidroxid jelenlétében víz és éter elegyében, az 1. példa A. lépésében leírt eljárás szerint. A 3,06 g (76%) nyers kristályos terméket 15 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 1,11 g (28%) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 105-107 °C. B. [ IS-/I0X5Z),3a,40/1-7- {. 3-[/(/( 1 -oxo-oktil)-amino/-acetil)-amino/metil]-7-oxabiciklo[2.2.1jhept-2-ilj 5-hepténsav-metilészter előállítása Az A. lépésben kapott vegyület 1 millimólját 1 millimól karbonil-diimidazollal, majd 1 millimól az 1. példa C. lépése szerint előállított királis aminnal reagáltatjuk az 1. példa D. lépésében leírt módon. A nyersterméket 30 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, és etil-acetáttal és 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így 330 mg (73%) cím szerinti észtert kapunk Színtelen olaj alakjában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, vanillinnel Rp0,26. 24. példa [lS-/I0,2a(5Z),3a,40/]-7- { 3-[/(/(l-oxo-oktil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 jhept-2-il)-5-hepténsav előállítása 327 mg (0,726 millimól) 23. példa szerinti metilésztert lítium-hidroxiddal hidrolizálunk tetrahidrofurán és víz elegyében a 2. példában leírt módon, így 306 mg fehér szilárd anyagot kapunk. Az anyagot 10 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 262 mg (83%) cím szerinti savat kapunk, amelynek olvadáspontja 129-131 °C. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, vanillinnal Rp = 0,44. [a]j-) = -6,0° (c=0,96, metil-alkohol). 25. példa [ IS-/ 10,2a(5Z),3a,40/]-7- {. 3-[/(/(/1 -oxo-4-fenil/-butil)-amino/-acetil)-amino/-inetil]-7-oxabiciklo[2.2.1 )hept-2-il}-5-hepténsav előállítása A. 4-fenil-butanoil-glicin-etilészter előállítása 2,46 g (15 millimól) 4-fenil-vajsavat argonatmoszférában feloldunk 70 ml desztillált tetrahidrofuránban. Az oldatot jeges fürdőn hűtjük, majd hozzáadunk 2,43 g (1,5 millimól) karbonil-diimiaazolt és az elegyet hidegen 1 órát és szobahőmérsékleten 1 órát keveijük. Az elegyet ezután hűtjük és hozzáadunk 2,09 g (15 millimól) glicin-etilészter-hldrokloridot és 2,1 ml (15 millimól) desztillált trietil-amint. Az elegyet egy éjszakán át keveijük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékhoz 200 ml dietil-étert adunk. Az ol-196.779 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
