196779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxabiciklo-heptán-szubsztituált diamidok, prosztaglandin-analógjaik és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 9. példa [ IS-l 10,2a(5Z),3a(R),40/]-7- tM 1 -oxo-2-/(l -oxo-2 - -[(1 -oxü-hexil)-amino/-Dropil)-amino/-metil]-7-oxabicikio[2.2.I )hept-2ilj-5-hepténsav-metilészter előállítása A. (2R)-2-(hexanoil-amino)-propionsav előállítása 20 millimól D-alanint és 22 millimól hexanoil-kloíidot reagáltatunk az 5. példa A. lépésében leírt módon, így 2,45 g (65%) cint szerinti terméket kapunk fehér kristályos anyag formájában, amelynek olvadáspontja 20 ml izopropil-éterből átkristályosítva 82-95 B. [lS-/10,2ft(5Z),3a(R),40/]-7- U-[/(l-oxo-2-í(l-oxo-hexil)-amino/-propií)-amino/-metil]-7-oxabiciklof2.2.l Jhept-2-il} -5-hepténsav-metilészter előállítása 1 millitnól A. lépésben előállított savat összekapcsolunk az 1, példa C. lépésében leírt módon előállított királis amin 1 m 111imóljával, 1 millimól karbonil-diinridazol felhasználásával, az 5. példa B. lépésében leírt módon. A nyersterméket szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, és 2-4% metil-alkoholt tartalmazó dietíl-éterrel eluáljuk, Az eluált terméket dietil-éterrel trituráljuk, így 217 mg (50%) cím szerinti metilénésztert kapunk fehér szilárd anyag formájában. Vékonyrétegkromatográtia: szilikagélen, 5% metil-alkoholt tartalmazó dietil-éterrel futtatva, vanillinnal Rj-=0,47. 10. példa [ 1 S-l10,2a(5Z),3a(R),40/]-7-( 3-[í( 1 -oxo-2-/(1 -oxo-hexil)-amino/-propil)-amiiio/-metiÍ|-7-oxabiciklo-(2.2.1 Jhept-2-il}-5-hepténsav előállítása A 9. példa szerinti nietilészter 215 mg-ját (0,49 millimól) lítium-hidroxid oldattal hidrolizáljuk fetrahidrofurán és víz elegyében a 6. példában leírt módon. A viszkózus terméket feloldjuk körülbelül 2—3 ml etil-acetátban. Állás során kristályos anyag rakódik le, ezt szűréssel kinyerjük és dietil-éterrel mossuk, így 166,6 mg (80%) cím szerinti savat kapunk, amelynek olvadáspontja 101 103 °C. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánoan futtatva, vanillinnal R,- = 0,48. |o]d = + 25,5° (c=l,37, metil-alkohol). 11. példa [lS-/10,2a(SZ),3a(S),40/]-7- £ 3-f/(!-oxo-2-(l-oxo-hexil)-amino/-propií)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hcpt-2-ilj 5-hepténsav-metilészter előállítása A. (2S)-2-(hexanoil-amino)-propionsav előállítása 10 millimól L-alanint és 11 millimól hexanoil-klorido< reagáltatunk az 5. példa A. lépésében leírt módszerrel, így 1,091 g (58%) cím szerinti terméket kapunk fehér kristályos anyag formájában, körülbelül 6 ml izopropil-éterből átkristályosítva. B. [IS-/10,2a(SZ),3«(S),40/]-7-í 3-[/(l-oxo-2-/(l-oxo-hexil)-amino/-propil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.í ]hept-2-ilj -5-hepténsav-metilézster előállítása Az A, lépésben kapott vegyület 1 millimólját öszszekapcsoljuk az I. példa C. lépésében nyert királis amin I millimóljával, 1 millimól karbonil-diimidazol alkalmazásával, az. 5. példa B. lépése szerinti módon. A nyersterméket szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkroinatográfiában) kromatografáljuk és 2% metil-alkoholt tartalmazó dietil-éterrel eluáljuk, így 178 mg (41%) cím szerinti tiszta metilésztert kapunk, és további 129 mg (29%) olyan anyagot, amely vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva egy lassabban mozgó szennyezőt is tartalmaz. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 5% metil-alkoholt tartalmazó dietil-éterrel futtatva: vanillinnal Rf = 0,55. A lassabban mozgó szennyező Rpértéke 0,34. 12. példa [ 1 S-l 10,2a(5 Z),30(S),40/ ]-7- { 3-[/( 1 -oxo-2-/(1 -oxo-liexil)-amino/-propil)-amino/-metil]-7-oxabicik!o[2.2.1 ]hept-2-il}-5-hepténsav előállítása A 11. példa szerinti meiilészter 175 mg-ját (0,40 nillimól) lítium-bidroxiddal hidrolizáljuk tetrahidrofurán és víz elegyében a 6. példában leírt módon. A viszkózus terméket feloldjuk 2 ml etil-acetátban. Ál- Sás során kristályos anyag rakódik le, amelyet szűréssel elkülönítünk és hideg dietil-éterrel mosunk, így 129 mg (76%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek nek olvadáspontja 104 -106 °C. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó dikiór-metánnal futtatva, vanillinne! Rr= 0,48. [oí]q = -40° (c = 1,29, metil-alkohol). 13. példa [lS-/10,2a(5Z),3a,40/]-7- £ 3-[|(2-inetil-2-/(l-oxo-hexil)-amino/-l-oxi-propil)-amino-/-metil)-7-oxabiciklo[2.2.l ]-hept-2-il) -5-liepténsav-me(ilészter előállítása A. 2-(hexanoil-amino)-2-metil-propionsav előállítása 2,0 g (10,4 millimól) 2-amino-izovajsavat 3,0 g (22,4 millimól) n-hexanoil-kloriddal reagáltatunk 1,6 g (40 millimól) nátrium-hidroxid jelenlétében éter és víz elegyében, az 5. példa A. lépésében leírt módon 1,90 g (49%) cím szerinti terméket kapunk benzolból kristályosítva, olvadáspontja 141 — 143 °C. B. [lS-/10,2a(5Z),3a,40/[-7-{3-[/(2-metil-2-/(l-oxo-hexil)-ainino/-]-oxo-propil)-amino/-meti!]-7-oxabiciklo[2.2.1]bept-2-ilJ -5-hepténsav-metilészter előállítása 1 millimól A. lépésben előállított vegyületet 1 millimól karbonil-diimidazollal, majd 1 millimól az 1. példa C. lépése szerint előállított királis aminnal reagállatunk az 1. példa D. lépésében leírt módon. A nyersterméket 25 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk és 2% metil-alkoholt tartalmazó dietil-éterrel eluáljuk, így 235 mg (52%) cím szerinti észtert kapunk fehér kristályos anyag alakjában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 5% metil-alkoholt tartalmazó dietil-éterrel futtatva, vanillinnal Rf = 0,46. 14. példa [1S-/10,2a(5Z),30,40/1-7- {. 3-[/(2-metil-2-/(l-oxo-hcxil)amino/-l -oxo-propil)-amino/-roctil)-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il}-5-hepténsav előállítása 231 g (0,51 millimól) 13. példa szerinti metilésztert lítiuin-hidroxiddal hidrolizálutik víz és tetrahidrofurán elegyében a 6. példában leírt módon. A terméket körülbelül 4 ml etil-acetátból kristályosítjuk, így 154,2 mg (69%) cím szerinti savat kapunk, amelynek olvadáspontja 81- 87 “C. Vékonyrétcgkromatog-196.779 5 10 .15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
