196778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új acetilénes furán származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új acetilénes furánszármazékok előállítására, amely vegyületek a metil-9- -oxo-11«, 16 -dihidroxi-16-vínil -5 -cisz-13 -t ransz-prosztadienoátok, rokon vegyületeik és rácéin elegyeik előállításának előnyösen használható köztitermékei. Ezek a prosztadienoátok farmakológiailag aktívak, például vérnyomáscsökkentő vagy értágító szerként használhatók. Egy ilyen értágító és vérnyomáscsökkentő aktivitású prosztadienoátot, nevezetesen az(l) képle tű metil-9-oxo-l la,16-dihidroxi-16-vinil-proszta-5-cisz-l 3-transz-dienoátot a 4 198 521. és a 4 311 707. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, valamint J.E. Birnbaum és munkatársai közleményében (J. Med. Chent.,25,491 /1981 /) közleményében ismertették. A találmány tárgya új vegyületek előállítása új eljárásokkal, az előállított vegyületek az előzőekben ismertetett farmakológiailag hatásos vegyületek prekurzorai. A találmány szerinti eljárás, valamint a találmány szerint előállított új vegyületek egyszerűbb, gyorsabb és gazdaságosabb eljárást tesznek lehetővé a farmakológiailag aktív prosztadienoátok előállítására, és a kapott termékek tisztasága az ismert eljárásokkal előállítottakéhoz, képest jobb. A találmány szerint előállított új prekorzor vegyületek a (2) általános képletű acetilénes furán származékok a képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilesoport, Xi jelentése halogénatom, cianocsoport, (1) 4szénatomos a!koxi)-karbonil-csoport vagy karboxílcsoport és n értéke 2 és 4 közötti egész szám. A prosztadienoátok előállítására a (2) általános képletű vegyületeket savval katalizált hidrolízisnek és izomerizálásnak vetjük alá, és adott esetben észterezzük, így a (4b) általános képletű 3-hidroxi-izomer köztiterméken át olyan (4a) általános képletű 4-hidroxi-izomer köztiterméken át olyan (4a) általános képletű 4-hidroxi-ciklopentenon-származékot nyerünk, amelyben Pj jelentése hidrogénatom. Ezután a következő reakciólépésekben való védelem biztosítására a ciklopentenon 4-hidroxil-csoportját egy megfelelő P3 blokkolócsoporttal védjük — P3 jelentése olyan blokkoló vagy védőcsoport, amely a hármaskötés katalitikus hidrogénezésének körülményei között stabil. Az új (4a) általános képletű ciklopentonokat a . hasznos prosztadienoátokká alakítjuk, előnyösebben az (1) képletű vegyúletté alakítjuk a következőkben ismertetésre kerülő két reakcióút valamelyikének alkalmazásával. Az első reakcióút szerint a (4a) általános képletű ciklopentenon-alkinoátot részleges katalitikus hidrogénczéssel a (10) általános képletű cisz-alkenoáttá alakítjuk - a képletben P3 és R3 jelentése, valamint n értéke az előzőekben megadott. Az olyan (10) általános képletű ciklopentenont, amelyben n értéke 3 és R3 jelentése mctilcsoport, a J. Med. Chem., 25, 492 (1982) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással alakítjuk az (1) képletű prosztadienoáttá. A második reakcióút szerint egy olyan (4a) általános képletű ciklopentenon-alkinátot, amelyben P3 jelentése P2, lítio-kuprát reagenssel vagy annak funkciós ekvivalensével reagáltatjuk, minek során egy (11) általános képletű prosztaglandin-0-Iánc képződik — a képletben m értéke 2 és 4 közötti egész szám, P3 jelentése egy vegyértékű védőcsoport, amelynek jellemzői azonosak a P3 csoportra az előzőekben leírtakkal, lehet P2 -vei azonos kémiai csoport vagy attól eltérő is. A megfelelő lítio-kuprát-reagenseket a J, Med. Chem., 25, 492 (1982) szakirodalmi helyen ismertetik A fenti reakció terméke a (12) általános képletű vegyület racém és diasztereomer elegye - ahol m és n értéke, P3, P3 és R3 jelentése az előzőekben megadott. A P3 és P3 blokkoló csoportok hidrolízissel való eltávolításával a (13) általános képletű vegyületek diasztereomer elegyét nyerjük. Ezután a (13) általános képletű prosztaglandin hármas kötését részleges katalitikus hidrogénezésnek alávetve a (14) általános képletű prosztadienoátot állítjuk elő. Ha n értéke 3, m értéke 3 és R3 jelentése meúlcsoport, a fenti eljárással az (1) képletű vegyület racém elegyét nyerjük, amely gyógyászati hatású anyag, tulajdonságait a következőkben írjuk le. Az előző képletekben szereptő szaggatott vonal azt jelzi, hogy a helyettesítő a-konfigurációjú, azaz a helye1 tesítők a ciklopentenoil gyűrű síkja alatt helyezkednek el. Az új eljárás egyik legnagyobb előnye, az, hogy a farmakológiailag aktív prosztadienoátokat olyan tiszta formában nyerjük, amelyek közvetlenül kitehetők a részleges katalitikus hidrogénezésnek. azaz az előnyös első reakcióút során kapott (4a) általános képletű vegyietek hármas kötéseinek, illetve a márosik reacióút sorín kapott (13) általános képletű vegyület hármas kötésének hidrogénezése közvetlenül elvégezhető. NMR analízissel megállapítottuk, hogy amíg az ismert eljárásokkal előállított terméke 8—11% szennyeződést tartalmaztak, az új eljárás terméke-csak 1-2% szennyeződést tartalmaz. Az ismert eljárások során keletkező legnagyobb mennyiségű szennyezők a gyógyászatiig aktív prosztadienoátok transz-izomerjei, amelyek nem felelnek meg a természetben előforduló biológiai formának. Ezzel ellentétben a találmány szerinti új eljárásban az új vegyületek hármas kötésének parciális katalitikus hidrogénezése jóval sztereospecifikusabb, ezáltal jelentősen nagyobb mennyiségben képződnek — további tisztítási eljárás nélkül — a biológiailag előforduló cisz-szteroizomerek. A találmány szerinti eljárás legelőnyösebb megvalósítási módja szerint az új vegyületeket az (1) reakcióvázlat szerinti módon állítjuk elő — a képletekben az R] , V helyettesítők jelentése, valamint n értéke az előzőekben megadott és M jelentése lítium, nátrium vagy kálium Y jelentése bróm- vagy jódatom. Az 1. reakcióvázlatban bemutatott eljárás szerint a (15) általános képletű furfuril-dialkil-acetált az a) lépésben a (16) képletű propargü-alumínium-bromiddaj vagy annak funkciós ekvivalensével reagáltatjuk. így az (17) általános képletű étert nyerjük. A (17) általános képletű vegyület acetilén funkciós helyére a fém bevitelét különösen alkálifém-amidda! folyékony ammónia jelenlétében hajtjuk végre. Előnyös fém a lítium. A kapott vegyületet nem különítjük el, hanem a b) lépésben egy (18) áltaános képletű bromiddal vagy jodiddal reagáltatjuk segédoldószer, például tetrahidrofurán jelenlétében, -35 °C és +25 bC közötti hőmér196.778 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
