196775. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a famotidin egy új, morfológiailag egységes módosulatának és az azt tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás a Famotidin egy új morfológiailag egységes módosulatának, nevezetesen a Famotidin-A-nak előállítására. Ismert, hogy a Famotidin [kémiai neve: N-szulfamil-3^2-guanÍdino-tiazol-4-il-metil-tio)-propion-amidőn, C.A. szerinti neve: 3-[(2-diaminomethyleneamino4-thiazolyl)-methyl-thio]-N-sulfamoyl-propion-amidine] kiváló hisztamin H2-receptor-blokkoló hatással rendelkezik. Arról azonban, hogy a Famotidinnek vannak-e polimorf módosulatai, az irodalomban nem találunk utalást. Saját DSC (differential scanning calorimetria) vizsgálataink során megállapítottuk, hogy a Famotidinnek legalább két, A és B módosulata létezik. Az egyes módosulatokra meghatározott endotermás maximumok helye 1 °C/perc felfú'tési sebesség alkalmazása mellett az A esetében 167 °C-nak, a B esetében 159 °C-nak adódott. Megállapítható, hogy az eddig ismert Famotidin-szintézisek végső lépését követő szokásos kipreparálási módszerek alkalmazása esetén a fenti módosulatok egymással keveredve jelennek meg a végtermékben. Ezen állítást igazolja a spanyol INKE cég 536 803 sz. spanyol szabadalmi leírásában található infravörös spektroszkópiai adatsor, melyben a megadott 3500, 3400 és 1600 cm -es elnyelési sávok - vizsgálataink szerint - egyértelműen az alacsonyabb olvadáspontú B módosulathoz, míg a 3240 cm'1-es sáv a magasabb olvadáspontú A módosulathoz rendelhető. A keverék-jelleget igazolja az 1000 cm' -nél jelzett elnyelési sáv is, ami az A módosulat 1005 és 986 cm' -es és a B módosulat 1009 és 982 cm'1-es sávjaínak összeolvadásából származhat. A fenti spanyol szabadalmi leírás szerint a Famotidin olvadáspontja 162-164 °C, míg a 128 736 sz. európai szabadalmi leírás szerint 158-164 °C. Nyilvánvaló tehát, hogy mindkét esetben az A és B módosulat nem tisztázott összetételű keveréke volt a kutatók birtokában. A fenti szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások reprodukálása során egyértelműen tapasztaltuk, hogy a kinyert termék morfológiai szempontból nem volt egységes és fizikai-kémiai jellemzői meglepően széles határok között ingadoztak. Mivel a sokéves tapasztalat azt mutatja, hogy gyógyászati, illetve gyógyszertechnológiai megfontolások alapján egy adott gyógyszeralapanyagból tartósan piacképes csakis morfológiailag egységes termék lehet, célul tűztük ki olyan eljárás kidolgozását, mely lehetővé teszi a Famotidin egyes módosulatainak — ezen belül az A módosulatnak — megfelelő morfológiai tisztaságban történő kinyerését. A kezdeti kísérleteinkben a Famotidin oldhatósági tulajdonságait figyelembevéve vizsgáltuk a gyógyszeralapanyagok előállításánál használatos oldószerek körében a kristályosítással nyerhető termék morfológiai tulajdonságainak és az alkalmazott oldószer anyagi minőségének összefüggéseit. Olyan oldószert nem találtunk, mely minden körülmények köpött valamely morfológiailag egységes módosulatot szolgáltatott volna. Ezek után a kristályosítás kinetikai viszonyainak hatását vizsgáltuk és meglepő módon azt találtuk, hogy ez az a paraméter, amely döntő mértékben meghatározza a kinyerhető termék morfológiai sajátságait. A találmány tehát azon a felismerésen alapul, hogy a magasabb olvadáspontú A módosulat keletkezésének az kedvez, ha a kristályosítást forró oldatból ki'ndulva lassan, csekély hűtési sebesség alkalmazásával re '.etjük. A találmány továbbá azon a felismerésen alapul, hegy a megfelelően lassú hűtési sebességgel kapott A-módosulat kitűnően tablettázható és kapszulázható A találmány tárgya tehát eljárás a Famotidin [kémiai nevén: N-szulfamil-3-(2-guanidino-tiazol-4-iI-metil tio)-propion-amidin] jól tablettázható, kapszulázható A-jelű morfológiai módosulatának (IR-színképben 3450, 1670, 1138 és 611 cm1-nél jellegzetes elnyelési sáv, olvadáspont: 167—170 °C) előállítására, olyan módon, hogy a Famotidin tetszőleges arányú morfológiai keverékét 3-20-szoros tömegű vízben és,vagy rövid szénláncú alifás alkanolban melegítéssel 50-100 °C-on feloldjuk, a forrón telített oldatot 1 5C/perc vagy annél kisebb sebességgel hűtjük, kristályosítjuk, kívánt esetben oltókristállyal beoltjuk és a terméket -10 °C és +40 °C közötti hőmérséklet-tartó Hányban, előnyösen 10-20 ^C-on izoláljuk. A találmány szerinti eljárás továbbfejlesztése révét Famotidin-A-t tartalmazó gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő. Az eljárás során a morfológiailag tiszt Famotidin-A-t kapszulázzuk vagy önmagában ismert segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítjuk, formuláljuk. A találmány egy előnyös kivitelezési módja szerb t a tetszőleges morfológiai összetételű Famotidint rövid forralással vízbenvagy víz és metanolvagy etanol vagy izopropanol elegyében oldjuk. A kapott oldatot a forráspontról egyenletesen, lassan (3—4 óra alatt) szobahőmérsékletre hűtjük keverés közben. Megjegyezzük, hogy az ipari méretű (50 vagy 100 kgos kiindulási keveréket tartalmazó) gyártásban 5-6 ón időtartamú egyenletes hűtés látszik a legkedvezőbbnek. A szobahőmérsékletre lehűlt kristályosodási-elegyet utókeverés után 10—20 °C-os hőmérsékleten sz iljük, a kristályokat izoláljuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a kristályosodás megindulása előtt a Famotidin-A módosulatból néhány oltóxristályt helyezünk a hűtés alatt álló oldatba. A találmány szerinti eljárás legfőbb előnye az, hegy jól közbentartható, egyszerű technológiát ad a Famotidin-A módosulatának 100%-os morfológiai tisztaságban történő előállítására. Az eljárással olyan Famotidin-módosulatot kapunk, mely kitűnően kapszulázható, tablettázható. A találmány szerinti eljárással kapott morfológiailag tiszta Famotidin-A módosulat magas olvadáspontját meg sem közelítik azok az adatok, amelyek az iroda’omban eddig megismerhetők voltak. Az eljárásunkkal előállított új módosulatot fizikai-kémiai adatokkal az alábbi módon jellemezzük: Az adatok részletesen: I. TÁBLÁZAT A. A Famotidin-A legjellemzőbb infravörös-spektrum adatai: 3450, 3408, 3240, 1670. 1647, 1549, 1138, 1005, 981,906,611 és 546 cm'1 B. A Famotidin-A DSC vizsgálati adatai: 196.775 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
