196772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidroxi-4H-3,1-benzoxazin-4-on származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 dietiléterben vitelezzük ki, —25 és —78 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen -40 “Cvkörüli hőmérsékleten. A benzilcsoporthoz kapcsolódó bromid reakciója lítium-dialkil-kupráttal a szakirodalomból ismert [lásd Organic Reactions, 13, 252. és 401. oldal, John Wiley and Sons, G. H. Posmer, Substitution Reactions using Organocopper Reagents, John Wiley and Sons, 1980]. A reakciót részletesebben a VII. példában mutatjuk be. Az (IF]) általános képletű monobróm-vegyületet úgy alakíthatjuk az (1G2) általános képletű Wittig-sóvá, hogy trifenil-foszfinnal reagáltatjuk aromás szénlűdrogénekben, például toluolban vagy benzolban. A reakciót előnyösen 40-70 °C-on folytatjuk le 4-6 óra alatt, különösen előnyösen 60—70 °C-on, célszerűen 65 °C-on, mintegy 5 óra alatt. Az (IG2) általános képletű vegyületet ekvimoláris mennyiségű DBU-val (1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7- -én) reagáltatjuk -40 és -60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -50 °C-on, majd a kapott Wittig-ilidet egy R’CHO általános képletű alkilaldehiddel reagáltatjuk, és így az (1G3) általános képletű vegyületet kapjuk. A reagáltatást általában vízmentes tetrahidrofuránban vitelezzük ki, és a terméket a szokásos módszerekkel nyerjük ki. A képződő (1G3) általános képletű vegyület az (E) és (Z) enantíomerek elegye. K. Valamennyi (1) általános képletű vegyület közvetlen előállítása, kivéve azokat, amelyek 6-os vagy 7-es helyzetben amino csoportot tartalmaznak, és az aminocsoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületek közvetett úton történő előállítása Ezeket a vegyületeket az A. vagy B. reakcióvázlat szerint, vagy az I. reakcióvázlaton bemutatott eljárásokkal állíthatjuk elő. Amint az az I. reakcióvázlaton látható, az (V) általános képletű, megfelelően helyettesített antranilsav-alkilésztert, előnyösen etilésztert úgy alakítjuk át a karbamoil-klorid-származékká, hogy 0,5-1, előnyösen körülbelül 0,75 mólekvivalens mennyiségű klór-hangyasav-(triklór-metil)-észterrel vagy foszgénnel kezeljük etilaoetátban szobahőmérsékleten, 2—3, előnyösen 2 órán át. A képződő karbamoil-klorid-származékot körülbelül ötszörös feleslegben vett HOX általános képletű alkohollal, ahol X jelentése a fenti, és valamely bázissal, például piridinnel vagy trietilaminnal reagáltatjuk. A képződő (VI) általános képletű vegyületet önmagukban ismert módszerekkel különítjük el, és közvetlenül ciklizálhatjuk olyan körülmények között, amikor eltávolítjuk a gyűrűzárás folyamán kihasadó alkanolt. Ha az X szubsztituens jó kilépő csoport, akkor csökken a termelés az (1A) általános képletű vegyületből. Ez azokra a (VI) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol X jelentése metilcsoport vagy benzilcsoport. Ha viszont az X szubsztituens nem jó kilépő csoport, például X jelentése etil-, n-propil-, n-butil-, fenil-etil-, fenil-propil- vagy fcnil-butil-csoport, akkor a gyűrűzárás termelése nagy. A,gyűrűzárást -20 és +50 °C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki. A gyűrűzárás igen kielégítően lejátszódik tömény kénsavban, előnyösen tisztán, azaz bármilyen oldószer nélkül. Úgy is eljárhatunk, hogy a (VI) általános képletű vegyületet lúgos hidrolízisnek vetjük alá vizes nátriumhidroxid-oldat és 1,2-dimetoxi-etán 1:1 arányú elegy ében, majd savanyítás után a (Vll) általános képletű karbonsavat kapjuk, amelyet közömbös szerves oldószerben ciklizálunk az (IA általános képletű termékké. Ez utóbbit a szokásos módszerekkel kidönítjük el. A (VII) általános képletű vegyület gyűrűzárását -20 oés +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-40 “Gon, különösen előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le. Mivel a reakció folyamán vízkilépés történik, kívánatos ennek eltávolítása. Ehhez szervetlen vagy szerves vízelvonó szereket használunk. Előnyös szerves vízelvonószerek a savanhidridek, így a 2-8 szénatomos karbonsavanhidridek, mint az ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid stb. vagy a karbodiimidek, például a DCC (diciklohexil-karbodiirnid) vagy EDC [l-(3-dimetilamino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid]. A vízelvonószert legalább ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. Oldószerként közömbös szerves oldószereket, így diklórmetánt, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy más nemvizes oldószerrendszert használunk. Az aminocsoporttal helyettesített, (1B) általános képletű vegyületet ezután a megfelelő (1A) általános képletű nitrovegyületből állíthatjuk elő a B. reakcióvázlat szerinti eljárással. Az (V) általános képletű antranílsav-etilésztér kiindulási anyagokat például a J. reakcióvázlaton látható, a (2) általános képletű nitro-fenol-származékot - amely vagy a kereskedelemből beszerezhető, vagy ismert módszerekkel egyszerűen előállítható, például a IV. preparátum A. pontjában leírtak szerint - B. Boothroyd és E. R. Clark módszerével alakítjuk a megfelelő (3) általános képletű klór-vegyületté [J. Chem. Soc., 1953, 1504, London). Ennek a reakciónak a részletei a IV. preperátum B. pontjából is kitűnnek. A (3) általános képletű vegyületet ezután szobahőmérsékleten körülbelül 10-szeres feleslegben vett pentán-2,4-díonnal és mintegy 3—4-szeres feleslegben vett nátriummetiláttal reagáltatjuk, oldószerként alkalmazott hexametil-foszforsav-triamid jelenlétében. Az így kapott (4) általános képletű (2- -alkil-6-nitro-fenil)-diacetil-metánt ezután tömény kénsavban ciklizáljuk 100-120 °C-on, előnyösen 110 °C körüli hőmérsékleten, 1-5 óráig, előnyösen körülbelül 3 óráig. Ennek az eljárásnak a részletei l.R. Gambir és S.S. Joshi publikációjából ismerhetők meg: Indian Chem. Soc. Journal, V. 41, 43—46 (1964). Ezt illusztrálja a IV. preparátum C. pontja. Az (5) általános képletű 4-alkil-antranilt ezután bázissal, például káliumkarbonáttal vagy nátriumkarbonáttal és egy kisszénatomszámú alkanollal, például etanollal kezelve a reakcióelegy forráspontján, a gyűrű felnyílik, és az (V) általános képletű 4-nitro-6-alkil-2-amino-benzoesav-etilészter képződik. Némelyik (I) általános képletű vegyület elvileg a megfelelő gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítható, például bázikus nitrogénatom jelenléte folytán. A szabad bázis alakjában lévő (I) általános képletű vegyületek úgy alakíthatók különféle savaddíciós sókká, hogy a sztöchiometriás mennyiséghez képest feleslegben vett szerves vagy szervetlen savval, például foszforsawal, piruvinsawal, sósavval, kénsawal stb. kezeljük őket. Általában úgy járunk el, hogy a szabad bázist poláros szerves oldószerben, például p-dioxánban vagy dimetoxi-etánban oldjuk, és hozzáadjuk a savat. A reakcióhőmérsékletet 0-50 °C on tartjuk. A képződő savaddíciós só magától kiválik vagy kevésbé poláros oldószerrel kicsapható. 196.772 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
