196770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tatrazol-5-karboxamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszekészítmények előállítására
1 2 alkanoil-oxi-csoportból, vagy rövidszénláncú alkoxi•karbonil-oxi-csoportból, pl. hidrolízissel (vízzel való reakció) végezzük szükség esetén egy savas vagy bázikus anyag jelenlétében és/vagy melegítéssel, pl. 20 -100 °C között. Alkalmas savas anyagok pl. az ásványi savak, mint a halogén-hidrogén-savak, pl. a sósav, vagy a kén vagy a foszfor oxisavjai, pl. a kénsav vagy foszforsav, vagy a szerves szulfonsavak vagy karbonsavak, mint a rövidszénláncú-alkán-szulfonsavak, vagy adott esetben szubsztituált benzol-szulfon-savak, ill. rövidszénláncú alkánsavak, pl. a toluol-szulfonsav vagy ecetsav. Bázikus hidrolizálószerek pl. az alkálifémek hidroxidjai vagy karbonátjai, pl. a kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, vagy kálium-hidroxid, továbbá alkoholízisre a megfelelő alkoholátok, mint az alkálifém-rövidszénláncú-alkanolátok, pl. nátrium-metanolát. A (IX) általános képletű kiindulási anyagokat például úgy állítjuk elő, hogy olyan (VII) és (Vili) általános képletű vegyületeket reagáltatunk egymással, ahol az Xs és X6 szubsztituensek egyike adott esetben egy fémsó alakjában levő hidroxilcsoport és a másika egy reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport - tal (X) rendelkező -O-alk’-X csoport, vagyis egy w-helyzetben X reakcióképes hidroxilcsoporttal és azonkívül egy attól eltérő helyzetben éterezett, ill. észterezett hidroxilcsoporttal szubsztituált alkoxicsoport. Ez pl. lehet az (1) általános képletű csoport. A megfelelő (Vll) és (Vili) általános képletű vegyültek reakcióját, valamint azok előállítását a b) eljárással analóg módon végezzük. A (X) és (XI) általános képletű vegyületek reagáltatása a d) eljárás szerint szokásos, különösen az irodalomban analóg reakciókra található, ismert módon végezhető, szükséges esetben egy kondenzálószer jelenlétében, adott esetben egy, az 1-helyzetben védett 5-(halogén-karbonil)-tetrazollal való reakciónál, pl. egy bázisos kondenzálószer, így egy tercier szerves nitrogénbázis pl. trietilamin vagy piridin jelenlétében. Az 1-helyzetben védett 5-(halogén-karbonil)-tetrazolokat előnyösen in situ állítjuk elő, pl. 1-helyzetben védett, pl. a-aralkalizált lH-tetrazol-5-karbonsav alkálifémsójának, pl. káliumsójának oxalil-kloriddal való reagáltatásával piridin jelenlétében. Az 5-tetrazolilcsoport (R,) 1-helyzetű védőcsoportját végül pl. trifluor-ecetsav/anizollal végzett kezeléssel lehasíthatjuk. A (X) általános képletű kiindulási anyagokat pl. úgy állíthatjuk elő, hogy a (Vll) és (XX) általános képletű vegyületeket egymással reagáltatjuk, ahol az Xj és X6 szubsztituensek egyike adott esetben fémsó alakjában levő hidroxilcsoport, a másikba egy, reakcióképesen észterezett hidroxilcsoporttal szubsztituált hidroxi-alkoxi-csoport vagy egy epoxi-alkoxi-csoport, pl. egy (h), illetve (i) általános képletű csoport, ahol X reakcióképesen észterezett hidroxilcsoportot, pl. halogénatomot, és X’ epoxi-etil-csoportot jelent, és a kapott (XXVI) általános képletű vegyületben a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk, pl. hidrogéngázzal egy hidrogénező katalizátor jelenlétében, amilyen az aktívszénre felvitt palládium, vagy mindenekelőtt a Raney-nikkel, pl. tetrahidrofuránban. . A (XII) általános képletű vegyületben Xg csoport hidrolízisét az e) eljárás szerint pl. trifluorecetsav/anizol-lal végzett kezeléssel hajtjuk végre. A (XII) általános képletű kiindulási anyagokat például úgy állítjuk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet, vagy annak egy savaddídós sóját egy (XI’) általános képletű vegyülettel — ahol X7 adott esetben észterezett, amidált, anhidrizált vagy fémsó alakjában levő karboxilcsoport — reagáltatjuk, a d) eljárásnál leírtakkal analóg módon. Szükség esetén inert oldószerben dolgozunk, normál hőmérsékleten,vagy hűtés vagy melegítés közben, El. 0°—100 °C hőmérséklettartományban, zárt edényen és/vagy inert gáz, pl. nitrogén-atmoszférában. Az (1) általános képletű vegyületek, a kiindulási anyagok és munkamódszerek megválasztásától függően, a lehetséges izomerek valamelyikének formájában, vagy mint ezek elegye-, pl. az aszimmetrikus szénatomok számától függően, mint tiszta optikai izomerek, így antipódok vagy mint izomerelegyek, így race mátok, diasztereomér elegyek, vagy racemát elegyek - fordulhatnak elő. A kapott diasztereomer-elegyeket a racemátelegyeket az alkotórészek fizikai-kémiai különbözősége alapján elvileg ismert módon szétválaszthatjuk tiszta izomerekké, diasztereomerekké vagy racemátokra, pl. kromatográfiásan és/vagy frakcionált kristályosítással. A nyert racemátokat ismert módszerek szerint szétválaszthatjuk az optikai antipódokra, pl. átkristályosítással egy optikailag aktív oldószerből, mikroorganizmusokkal, vagy egy savas végterméknek egy, a rácéin savval sót képező optikailag aktív bázissal való reakciójával és az így kapott sók elválasztásával pl. különböző oldhatóságuk alapján, diasztereomerekre - amelyekből az antipódok alkalmas reagens hatására szabaddá tehetők - szétbontanak, előnyösen a két antipód közül a hatékonyabbat izoláljuk. A kapott (1) általános képletű szabad vegyületeket önmagában ismert módon sókká alakíthatjuk át, pl. egy bázissal vagy egy karbonsav alkalmas sójával kezelve, oldószer vagy hígítószer jelenlétében. Az (1) általános képletű vegyületeket, beleértve sóikat, hidrátjaik alakjában is megkaphatjuk, vagy a kristályosításhoz alkalmazott oldószert zárványként tartalmazhatják. Az (I) általános képletű új, szabad formában lévő vegyületek és a sók formájában lévők között fennálló szoros kapcsolat miatt az előzőekben és a következőkben (1) általános képletű szabad vegyülcteken vagy ezek sóin értelem- és célszerűen adott esetben az (1) általános képletű vegyületek megfelelő sóit is, ill. a szabad vegyületeket kell érteni. A találmány tárgya a találmány szerinti eljárásnak olyan kiviteli módja is, amely szerint egy só és/vagy racemát, ill. antipódok alakjában lévő kiindulási anyagot alkalmazunk vagy különösen a reakciókörülmények között képezzük azokat. Előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy olyan (1) általános képletű vegyületekhez jussunk, melyeket az előbbiekben, mint különösen előnyöseket mutattunk be. A találmány az olyan gyógyszerkészítmények előállítási eljárására is vonatkozik, melyek a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületeket, vagy ezeknek egy gyógyszerészetileg alkalmazható sóját tartalmazzák. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények olyanok, melyek topikus és lokális, valamint enterális, mint orális vagy rektális, valamint parenterális adagolással és inhalálással alkalmazhatók 196.770 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
