196770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tatrazol-5-karboxamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszekészítmények előállítására
1 2 Előállítás: A hatóanyagot nedvesség kizárása közben egy szokásos homogenizátor segítségével, szorbitán-trioleát adagolása közben, a triklór-trifluoretánban szuszpendáljuk, a szuszpenziót egy adagoló aeroszol-tartályba töltjük, ezt eljárjuk és nyomás alatt feltöltjük a diklór-difiuor-metán és diklór-tetrafluor-etánból készült keverékkel. Analóg módon lehet előállítani inhalációs szuszpenziókat az 1-8. példa szerinti más, (1) általános képletű vegyületckből is. 13. példa Egy inhalálásra alkalmas, hatóanyagként az N-[3- -[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]-4-bróm-6-metil-fenilj-lH-tetrazol-5-karboxamid trietanol-amin-sójának kb. 2%os vizes'oldatát tartalmazó készítményt pl. a következő összetételben állíthatunk elő: összetétel: Hatóanyag 2.000 mg Stabilizator, pl. etilén--diamin-tetra-ecetsav dinátriumsója 10 mg Konzerválószer, pl. bezalkánium-klorid 10 mg Frissen desztillált víz ad 100 ml Előállítás: A hatóanyagot feloldjuk a frissen desztillált vízbe. Ezután hozzáadjuk a stabilizátort és a konzerválószert. Miután az összes komponens teljesen feloldódott, a kapott oldatot 100 ml-re feltöltjük, üvegbe öntjük és ezt gázállóan lezárjuk. Analóg módon lehet előállítani 2%-os inhalációs oldatokat, melyek az 1-8. példa szerint előállított más hatóanyagot tartalmaznak. 14. példa Belélegzésre alkalmas kapszulákat, melyek hatóanyagként kb.25 mg N-í3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)-2-hidroxi- propil-oxi]-4-bróm-6-metil-fenil} -1 H-tetrazol-5-karboxamid-trietanol-ammónium-sót tartalmaznak, pl. a következő összetételben állíthatunk elő: összetétel: Hatóanyag 25 g Laktóz, finoman őrölve 25 g Előállítás: A hatóanyagot és a laktózt alaposan összekeverjük. A kapott port ezután megszitáljuk és 50 mg-os részleteiben 1000 zselatinkapszulába töltjük. Analóg módon lehet előállítani belélegző kapszulákat, melyek az 1—8. példa szerint előállított hatóanyagot tartalmaznak. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (1) általános képletű új tetrazol-5- -karboxamid-származékok és sóik előállítására, a képletben Rj jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, alk jelentése 3-4 szénatomos hidroxi-alkilén-csoport, ahol a hidroxilcsoport a szabad vegyértékekhez képest a-helyzetnél távolabb van. 12 Rj jelentése 5-tetrazolil-csoport, mimellett az A gyűrű járulékosan a 2-helyzetben az 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált és a B gyűrű járulékosan a 6-helyzetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoport' tál és adott esetben a 4-helyzetben egy halogénatommal vagy cianocsoporttal szubsztituált vagy a 2-helyzetben cianocsoporttal helyettesített, azzal jellemezve, hogy a) valamely (VI) általános képletű vegyületben, amelyben X4 éterezett vagy észterezett hidroxilcsoportot jelent, Rj, A, B, alic és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, az X4 csoportot komplex fémhalogeniddel végzett kezeléssel hidroxilcsoporttá alakítjuk át, vagy b) valamely (VII) általános képletű vegyületet bázisos kondenzálószer jelenlétében egy (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben X5 és X6 egyike adott esetben fémsó alakjában levő hidroxilcsoport és a másika egy co-helyzetben reakcióképesen észterezett hidroxilcsoporttá] szubsztituált hidroxi-(3—4 szénatomos alkoxi)-csoport, melyben a szabad hidroxilcsoport az alkoxi-hidrogénhez képest a-helyzetnél távolabb és cj-helyzetnél közelebb van, Rí, A, B és Rj jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy c) valamely (IX) általános képletű vegyületet, ahol alk’ jelentése egy olyan éterezett vagy észterezett hidroxi-(3-4 szénatomos alküén)-csoport, amelyben az éterezett vagy észterezett hidroxilcsoport a szabad vegyértékekhez képest a-helyzetnél távolabb kapcsolódik, R|, A, B és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti, bázisos vagy savas hidrolízisnek vetünk alá, vagy d) valamely,(X) általános képletű vegyületet, ahol Rj, alk, A és B jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy ennek sóját bázisos kondenzálószer jelenlétében egy (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben X7 jelentése adott esetben észterezett, amidált, anhidrizált vagy fémsó alajában levő karboxilcsoportot jelent, R2 jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy egy az 1-helyzetben védett R2 csoport, mely utóbbi esetben végül a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy e) valamely (XII) általános képletű vegyületet, a képletben Xg -NH-C(=0)-R,2 általános képletű csoportot képvisel, ahol R*2 az 1-helyzetben 4-metoxi-benzil-csoporttal védett 5-tetrazoUl-csoport, és Rj, alk, A és B jelentése a tárgyi körben megadott, savas hidrolízisnek vetünk alá, és kívánt esetben egy bármely fenti eljárással kapott (1) általános képletű szabad vegyületet sóvá alakítunk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (la) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, a képletben Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 5-tetrazolil-csoport R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsopprt, R4 jelentése hidrogénatom, Rs és R7 hidrogénatomot jelent és R« cianocsoportot képvisel, vagy Rä jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom, és R7 jelentése legfeljebb 53-as rendszámú halogénatom vagy cianocsoport és alk jelentése terminálisán kötött 3—4 szénatomos hidroxi-alkilén-csoport, amelyben a szabad vegyértékek a hidroxilcsoporthoz képest 0-helyzetű szénato-1^6.770 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
