196769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,4-triazinsó és hatóanyagként ezen vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás egy új nagyoldékonyságú trazinsó, és hatóanyagként e vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismeretes, hogy bizonyos 3,5-diamino-6-(szubsztituált (enil)-l ,2,4-triazinok központi idegrendszeri betegségek — például pszichiátriai és neurológiai betegségek - kezelésére használhatók, és görcsoldószerként is használhatók, például epilepszia kezelésére. Ezek a triazinok a gyógyászati dózis-szinten nem depresszáns hatásúak, így a depresszáns epilepszia-ellenes szerekhez — például a fenobarbitonhoz — képest előnyösek. A fenti vegyületcsoportba tartozó, különösen előnyös vegyidet a 3,5-díamino-6-(2,3-dikIór-fenil)-l ,2,4- -triazin, amely például a 21121. számú európai szabadalmi leírásból ismert. A fenti vegyületet parenterális alkalmazásra célszerűen injektálásra alkalmas steril vizes oldat formájában állítják elő. Azonban a fenti vegyület csak igen rosszul oldódik vízben, ezért a terápiás dózis biztosítására előnytelenül nagy oldattérfogatot kell alkalmazni. A fenti vegyület szokásos, gyógyászatilag elfogadható sóinak — például citrátjának, tartarátjának, maleátjának, sztearátjának, szukcinátjának, fumarátjának, foszfátjának, szulfátjának, henzolszulfonáljának, 4-to!uolszulfonátjának, 4-acetamido-benzoátjának, és N-acetil-glicinátjának — oldhatósága is mind 20 mg/ml-nél kisebb. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a 2-hidroxi-etánszulfonát — továbbiakban izetionát — sokkal nagyobb vízoldhatósággal rendelkezik. A találmány szerinti eljárás tehát a 3,5-diamino-6-(2,3-dikIór-fenil)-1,2,4-triazin-izotionát előállítására vonatkozik. Közelebbről a találmány szerinti eljárással kristályos 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-l ,2,4-triazin-izetianát állítható elő. A 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-l ,2,4-triazin izetionát-sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a a) fenti vegyületet vagy b) annak valamely izetionsavas sójától eltérő sóját izetionsavval vagy annak sójával reagáltatjuk. A találmány szerinti a) eljárás értelmében a 3,5- -diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-l ,2,4-triazin-izetionátot úgy állítjuk elő, hogy a 3,5-diamino-6-(l ,3-diklór-fenil)-l ,2,4-triazint izetionsavval reagáltatjuk. A triazin mólaránya a savhoz viszonyítva előnyösen 1:3—3:1, különösen előnyösen közelítőleg 1:1. Az izetionsav bomlik, így a találmány szerinti eljárásban előnyösen in situ állítjuk elő. Például egy oldatban lévő alkáliföm-izetionátot alakítunk izetionsavvá oly módon, hogy például az izetionát vizes oldatát H+-ioncserélő gyantán vezetjük át, majd a kapott savas oldatot elegyítjük triazinnal. A reakcióban oldószerként rendszerint vizet használunk, és ebben az esetben a reakciót 4 és 50 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten játszatjuk le, anélkül, hogy a pH beállítására valamely anyagot, vagy egyéb adalékanyagot használnánk. A képződött izetionát-sót például ipari metil-alkoholból átkristályosítva kristályos, vízben jól oldódó 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-l ,2,4-triazin-izetionátot kapunk. A találmány b) eljárása értelmében a 3,5-diamino-6-<2,3-diklór-fcnil)-l ,2,4-triazin-izetionátot úgy is előállíthatjuk, hogy egy, az izetionáttól eltérő 3,5- -diamino-6-{2,3-diklór-fenil)-l ,2,4-triazin-sót izetionát-anionnal reagáltatunk. A só mólaránya az anionhoz viszonyítva 1:50—50:1, előnyösebben az arány közel 1:10. A reakciót előnyösen úgy játszatjuk le, hogy a só metanolos oldatát izetionátanioncserélő gyantával töltött oszlopon folyatjuk át. A fenti eljárásban 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-1,2,4-triazin-sókcnt előnyösen 3,5-diamino-6-(diklór-fenil)-! ,2,4-triazin-mezilátot használunk. A 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-l ,2,4-triazint szabad bázisként a 21121 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő, 2-(2,3- -diklór-fenil)-2-(guanidino-imino)-acetonitril-ciklizálásával. A triazin-bá/jst úgy is előállíthatjuk, hogy aminoguanidint diklór-benzoil-cianiddal reagáltatunk. A fenti reakciót úgy játszathatjuk le, hogy - például egy szervetlen savval — megsavanyított amino-guanidin-hidrogén-karbonátot diklór-cianiddai reagáltatunk, 1—4 szénatomos alkanolban, visszafolyató hűtő alatti forralás közben. A ciklozálási reakciót rendszerint alkanolban, előnyösen 1 —4 szénatomos alkanolban — például metanolban vagy etanolban — való visszafolyató hűtő alatti forralással játszathatjuk le, erős bázis, például kálium-hidroxid jelenlétében. A ciklizálási reakció kiindulási vegyületét például a 3.637.688. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő, ami szerkezetileg analóg vegyületek előállítására szolgál. Azt tapasztaltuk, hogy a ciklizálási reakciót erős sav jelenlétében is lejátszathatjuk. A találmány további gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárásra is vonatkozik oly módon, hogy a 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-l ,2,4- -triazin-izetionátot gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Noha az izetionátsót előnyösen steril vizes oldat formájában alkalmazzuk, orálisan vagy parenterálisan, kúpot is készíthetünk belőle, vagy helyileg is alkalmazhatjuk kenőcs, krém vagy por formájában. Orális alkalmazásra a találmány szerinti eljárással előállított sót italban, vízben vagy szirupban, kapszulában vagy tasakban száraz formában, vagy szuszpendálószert is tartalmazó szuszpenzió formájában adagolhatjuk a kezelendő betegnek. A fenti sót egységdózisformává is alakíthatjuk, például tablettává vagy egyéb hasonló készítménnyé formálhatjuk. A készítményben használhatunk szokásos segédanyagokat, például aromásítóanyagokat, színezőanyagokat, konzerválószereket, szuszpendálószereket, töltőanyagokat vagy emulgeálószereket is. ! A találmány szerinti eljárással előállíthatok a 3,5- -diamino-6-(2,3-diklór-feniI)-l ,2,4-triazin-izetionátot tartalmazó steril, vizes gyógyászati készítmények is. A vizes készítményben a só a központi idegrendszeri rendellenességek elleni in vivo hatásos mennyiségben van jelen, és a készítmény egységdózisforma is lehet. A vizes készítmény a sót a szabad bázisra számit va 250 mg/ml mennyiségig tartalmazhatja. Az oldatban a só koncentrációja rendszerint 10-70 mg/ml, előnyösen 10—50 mg/ml. Parenterális alkalmazásra 3 sót steril vizes injekciós oldattá formálhatjuk, amely gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat — például 196.”69 5 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
