196762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 196.762 G. példa Az 1 [2-(2,4-diklór-fenil)-2-[3-(4-klór-fenil-tio)-propil-aiTiino]Vetil-lH-imida7.ol-dihidroklorid (19. példa szerinti vegyidet LD50-értékének meghatározása egéren és patkányon, intravénás beadás esetén A hím és a nőstény állatokból fajtánként és nemenként külön-külön ötös csoportokat alakítottunk ki, majd intravénás injekcióval beadtuk a hatóanyagot, 0 mg/tskg (0,9%-os nátrium-klorid-oldat), továbbá 12,5, 25,0, 50,0 és 100 mg/tskg mennyiségben. Az alábbi klinikai szimptómákat figyeltük meg: egereken: inaktivitás, a farok nekrózisa, patkányokon: inaktivitás, a farok nekrózisa, konvulziók. ld50 nőstény egereken hím egereken nőstény patkányokon hím patkányokon 84,1 (20,8-340,0) mg/kg 42,0 (13,9-127,5) mg/kg 56,1 (35,4-89,1) mg/kg 70,7 mg/kg H példa A 19. sorszámú példa szerinti vegyületet öt Salmonella typhimurum törzsön megvizsgáltuk arra nézve, hogy okoznak-e potenciális génmutáciőkat (TA 1535, TA 1537, TA 1538, TA 98 cs TA 100 jelű törzsek). A vizsgálatokat mind metabolikus aktivátor (S 9 mix) jelenlétében, mind ilyen aktivátorok nélkül végeztük, melynek során a vegyületeket az alábbi koncentrációkban alkalmaztuk: I: 10, 33,3, 100,0, 333,3,1000 jug/lemez, II: 3,3, 10, 33,3, 100, 333,3 pg/lemez. Mutagén aktivitást nem észleltünk, sem metabolikus aktivátor jelenlétében, sem ennek hiánya esetén. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, a képletben Ar jelentése fenilcsoport, halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alk - oxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, 1-naftil-csoport vagy 1- -tienilcsoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alk.(csoport, Alk jelentése egyenes vagy elágazó szénláncű, 1-7 szénatomos alkil éncsoport, Y jelentése oxigén- vagy kénatom, szulfinilcsoport 5 vagy szulfonilcsoport, n értéke 0, I vagy 2, Z jelentése kénatom vagy szulfinilcsoport, m értéke 0 vagy 1, mimellett, ha Y kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport, úgy m értéke 0 és 1 amennyiben Y oxigénatom, m értéke l, R2 jelentése fenilcsoport, halogénatommal, hidroxicsoporttal, vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, l —4 szénatomos alkilcsoporttal vagy l -4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, ciklohexil■j g csoport, 2-naftiIcsoport vagy piridilcsoport, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol Árjelentése a fentiekben megadott, egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol R2, Z, m, n, Y és Alk a fentiekben megadott jelentésű, adott esetben valamilyen 20 ínért hígítószer jelenlétében reagáltatunk egymással, majd az így kapott (IV) általános képletű iminovegyületet amelyben Ar, Alk, Y, Z, R2, n és m jelentése a fentiekben megadott, adott esetben valamilyen mert hígítószer jelenlétében redukáljuk, majd kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyü- 25 letet, amelyben Rí jelentése hidrogénatom, a szokásos alkilezési módszerekkel R, helyén l—4 szénatomos alkilcsoport szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, vagy b) valamely (II) általános képletű vegyületet egy 30 (V) általános képletű amino-alkanollal reagáltatunk, majd a reakciótermékként kapott (VI) általános képletű iminovegyületet redukáljuk és az így kapott (VII) altalános képletű hidroxil-alkil-amino-vegyiiletet a megfelelő, (VIII) általános képletű halogén-alkil-amino-vegyületté alakítjuk át, amit egy (IX) általános 35 képletű vegyülettel reagáltatunk — az említett (V)— -(IX) általános képletekben Ar, Alk, Y, Z, R2, n és m jelentése a fentiekben megadott és Hal valamilyen halogénatomot képvisel -, majd kívánt esetben a kajxrtt olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Rj jelentése hidrogénatom, a szokásos alkilezési mód- 40 szerekkel Rj helyén l—4 szénatomos alkilcsoport szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át. 2. Eljárás antimikotikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületből vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sójából — a képletben Ar, Alk, R1; R2, Y, Z jelentése és n és m értéke az 1. igénypontban megadottakkal megegyező - gyógyszerészetileg elfogadható egy vagy több 50 segédanyaggal gyógyszerkészítményt állítunk elő. 2 db rajz Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v. KÓDEX 8
