196762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 gének, mint például különféle benzinfrakciók, perklór-etilén, benzol, toluol, xilol és klór-benzol, éterek, mint pl. a dibutil-éter és a dioxán, alkoholok, mint például a butanol, a pentanol, az etilénglikol, továbbá savamidok, mint például a dimetil-formamid, vagy pedig a felsoroltakból álló hígítószerelegyek. A hígítószer eltávolítása után kapott (VI) általános képletű iminovegyületet ezután feloldjuk vagy felszuszpendáljuk valamilyen szerves hígítószerben, majd az oldatot, illetőleg a szuszpenziót lehűtjük. Ehhez különösen alkalmas hígítószerek az alkoholok, előnyösen a metanol, valamint az éterek, mint például a dietil-éter és a tetrahídrofurán. Redukálás céljából valamilyen redukálószert adunk a reakcióoldathoz (szuszpenzióhoz), ami különösen egy komplex fém-hidrid, különösen nátrium-bór-hidrid lehet. Ezt a műveletet előnyös módon kb. —20 °C és az alkalmazott hígítószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérséklet tartományban, különösen —5 °C — + 20 ° C hőmérsékleten valósítjuk meg. A szokásos feldolgozással kapott (VII) általános képletű hidroxi-alkil-amino-vegyületet valamilyen szerves hígítószerben, előnyösen egy klórozott alifás szénhidrogénben, mint pl. kloroformban oldjuk és az oldatot lehűtjük. Ekkor valamilyen halogénezőszert, mint pl. foszfor-tribromidot adunk hozzá és így a (VII) általános képletű hidroxi vegyületet a megfelelő (Vili) általános képletű halogénvegyíiletté alakítjuk át. Ezt a reakciót kb. —50 C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen —20 °C— 0 °C között valósítjuk meg. A (VIII) általános képletű halogén-amino-vegyületet előnyösen valamilyen alkoholos oldatban, mint pl. metanolos oldatban reagáltatjuk a (IX) általános képletű vegyülettel és ezt a műveletet valamilyen bázis, például nátrium-metilát vagy egy alkálifém-hidroxid jelenlétében végezzük, kb. —20 °C—120 °C, előnyösen 20 °C—80 °C közötti hőmérsékleten. Az (I)—(IX) általános képletekben levő Rí helyettesítő hidrogénatomot vagy valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsopoitot, előnyösen hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. Ar jelentése előnyösen 2,4- -diklór-fenilcsoport. Mint említettük Alk valamilyen egyenes vagy elágazó szénláncú 1—7 szénatomos alkiléncsoportot jelent. Ezekre példaképpen a metiléncsoportot, az etiléncsoportot, az n-propiléncsoportot, az izopropiléncsoportot, a butiléncsoportot, a szek-butilén-csoportot, a terc-butilén-csoportot, továbbá az egyenes vagy elágazó szénláncú pentíléncsoportot, hexiléncsoportot, heptiléncsoportot és oktiléncsoportot nevezzük meg. V kénatomot, szulfinilcsoportot vagy szulfonilcsoportot jelent, különösen előnyös a kénatóm. Y még oxigénatom is lehet, amennyiben m értéke: 1. Z kénatomot vagy szulfinilcsoportot képviselhet. R2 előnyösen 4-klór-fenil-csoportot, 4-bróm-fenil-csoportot, ciklohexilcsoportot vagy naftilcsoportot képvisel. A találmány szerinti vegyületek és gyógyszerészeti szempontból elviselhető sóik értékes antimikotikus tulajdonságokkal rendelkeznek és így ezeket gyógyszerként lehet alkalmazni. Az említett hatásokat a minimális gátlási koncentráció (MHK) meghatározásával, különféle élesztőgombákon, penészgombákon, valamint dermatofitonokon, azaz bőrön élősködő patogén gombákon lehet kimutatni. A találmány szerinti hatóanyagokat a szokásosan formulázott szilárd, félig szilárd vagy folyékony alakokban lehet alkalmazni, ilyenek a tabletták, a kapszulák, a porok, a szuppozitóriumok, az oldatok, a krémek, a lociók, a gélek, a kenőcsök és ezekhez hasonlók. A gyógyszerészeti szempontból elviselhető és nem toxikus vivőanyagok vagy excipiensek- melyeket rendszerint a szilárd alakban levő készítményekhez használunk - a következők lehetnek: trikalcium-foszfát, kalcium-karbonát, kaolin, bentonit, talkum, zselatin, laktóz, keményítőféleségek és hasonlók. Félig szilárd gyógyszeralakokhoz például a víz, a növényi olajok és az alacsony forráspontú oldószerek, mint pl. az izopropanol, valamint a részben vagy teljesen hidráit naftalinok és hasonlók alkalmasak. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó készítményeket a szokásos kezeléseknek, mint pl. sterilizálásnak vethetjük alá, illetőleg a készítmények szokásos excipienseket, mint pl. konzerválószereket, stabilizálószereket, emulgeátorokat, az ozmózisnyomás beállítása céljából sókat, valamint puffereket is tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítményekben a találmány szerinti vegyületek mellett még egyéb, gyógyászatilag hatásos anyagok is lehetnek. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények rendes körülmények között valamilyen gyógyszerészeti szempontból elfogadható, nem toxikus vivőanyag és egy vagy több találmány szerinti vegyüld kombinációjából állnak, mimellett a hatóanyagból a készítmény azt a hatásos menynyiséget tartalmazza, ami a kezelni kívánt állapot javulását eredményezi, illetve ilyen állapot kialakulását megelőzni képes, minthogy a találmány szerinti hatóanyagok igen széles koncentrációtartományon belül mutatnak antimikotjkus hatást, a hatásos mennyiséget variálni lehet. így helyi (topikális) alkalmazásra szánt készítményeknél ez a mennyiség az egész gyógyszerkészítményre számítva például kb. 0,1%—10%, ezzel szemben az egyéb gyógyszeralakok esetében ez a mennyiség kb. 5%—kb. 95% vagy még ennél is több lehet. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket előnyösen adagolási egységek alakjában formulázzuk, a gyógyszer alkalmazásának megkönnyítése céljából. A találmány szerinti vegyületeket és gyógyszerkészítményeket embergyógyászati vagy állatgyógyászati célokra a szokásos módon, így például topikálisan, orálisan, parenterálisan vagy egyéb úton-módon adhatjuk be, illetve alkalmazhatjuk. A találmány szerinti vegyületek és gyógyszerkészítmények gyógyszerészeti alkalmazásának pontos előírása szükségképpen az eset egyedi körülményeitől, a kezelés jellegétől — ami például megelőző vagy gyógyító célú lehet — valamint a kezelni kívánt szerv(ek)tőí függ. Szisztematikus alkalmazásra, így pl. orális vagy parenterális beadás esetén, jó eredmények elérése végett általában naponta kb. 1—120 mg/ttkg, előnyösen 5-100 mg/ttkg hatóanyagot célszerű beadni és ezt a mennyiséget több részadagra (például napi 3 részadagra) is oszthatjuk. Helyi alkalmazásnál azonban a fentiekhez képest megfelelően kevesebb hatóanyag szükséges. 196.762 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
