196759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-szubsztituált 3-aril-7-klór- 3,4-dihidro1,9-(2F)-akridindion-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány értelmében a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű 7-klór-10-hidroxi-akridindion-szánnazékot — a (II) általános képletben R] és R3 jelentése a fenti — bázis jelenlétében a megfelelő alkil-halogeniddel, dialkil-szulfáttal vagy aril-szulfonil-halogeniddel vízmentes oldószerben, pl. terc-butanolban vagy toluolban előnyösen szobahőmérsékleten 1—24 órán keresztül reagáltatunk. Bázisként például kálium-karbonátot vagy kálium-terc-butoxidot alkalmazhatunk. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű akridindionok például 23.37.474. sz. NSZK-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állíthatók elő. Az eljárást az A) reakcióvázlattal szemléltetjük, ahol R) és R2 , valamint n jelentése a fenti. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek színtelenek, esetleg sárgás, kristályos anyagok, amelyek vízben kevéssé oldódnak és többnyire 200 °C feletti hőmérsékleten olvadnak. Tisztításukat oszlopkromatográfiás módszerrel, vagy megfelelő oldószerből, így metanolból, kloroformból, dimetil-formamidból történő átkristályosítással végezhetjük. Aúj vegyületeknek értékes protozoa elleni hatása van. így például jó a hatékonyságuk a maláriát okozó plazmodiumok ellen. A vegyületek továbbá — ahogy azt modellkísérlettel bizonyítani lehet — a klorokin-rezisztens Plasmodium berghei törzs ellen is hatásosak. Plasmodium berghei törzzsel fertőzött egerek teljesen meggyógyultak 10—25 mg/kg x 5 dózis (I) általános képletű vegyülettel végzett kezelés során. Az (I) általános képletű vegyületek orálisan vagy parenterálisan adhatók be 2,5—100 mg/kg dózisban. Malária elleni gyógyszer esetén a dózisegységek szerinti kiszerelést, pl. orálisan szedhető drazsé vagy kapszula, illetve 100-400 mg hatóanyagtartalnní injekciós oldat vagy szuszpenzió előnyös. A beteg állapotától függően a fenti dózisegységeket naponta egyszer, kétszer vagy háromszor alkalmazzuk. A találmány továbbá gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik. A gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó-, vivő- és egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. Orális alkalmazáshoz tablettákat, drazsékat, kapszulákat, porokat vagy granulákat állítunk elő, amelyek a hatóanyag mellett például keményítőt, cellulózpont, talkurnot, magnéziumsztearátot, cukrot, zselatint, kalcium-karbonátot, finom diszperzitású kovasavat vagy karboximetilcellulózt tartalmaznak. Parenterális alkalmazás céljára intramuszkuláris injekcióhoz felhasználható steril szuszpenziót, például szézámolajjal, ricinusolajjal vagy szintetikus trigliceridekkel és felületaktív anyagok, így szorbitánzsírsavészterek felhasználásával készíthetünk. Vizes szuszpenzió is alkalmazható, amelyet például etoxilezett szorbitán-zsírsavészterek és adott esetben sűrítőszerek, így polietilén-glikol vagy karboximetilcellulóz felhasználásával állíthatunk elő. A fent megadott hatáson túlmenően az (I) általános képletű vegyületek a kokcidiózis kórokozói, például a tyúk-, pulyka-, házinyúl-, szarvastnarha- és sertés-kokcidiozis kórokozója ellen hatékonyak. A mai állattartási módszerek mellett a kokcidiózis súlyos gondokat okoz a nevelő és hizlaló periódus alatt, és tetemes gazdasági veszteségeket eredményezhet, így igény mutatkozik hatékony, fiziológiailag elviselhető kokcidio-sztatikumok iránt. A fenti indikáció esetén az (I) általános képletű vegyületet összekeverjük állati takarmánnyal, és az így kapott koncentrátumot takarmány adalékolására használjuk. A találmányt az alábbi példákkal közelebbről ismertetjük. Előállítási példák 1. példa 7-Klór-3,4-dihidro-10-metoxi-3-[4-(trifluor-metil)-fenílj-1,9(2H,10H)-akridindion 4,07 g 7-klór-3,4-dihidro-10-hdiroxi-3-[4-/trifluor-meti!)-fenil]-l ,9(2H,10H)-akridindion vízmentes terc-butanollal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés közben 1 g fém kálium 25 ml terc-butanollal készített oldatát adjuk. A sárga reakcióelegyet 30 percen át keverjük, utána 20 ml metil-jodidot adunk hozzá. Az elegyet 8 órán át keverjük, jeges vízbe öntjük, a terméket kiszűrjük, metanollal mossuk, majd szárítjuk. 3,2 g (az elméleti hozam 90,8%-a) cím szerinti terméket kapunk, amely 300 °C feletti hőmérsékleten olvad. Ha azonos módon járunk el, de alkilezőszerként etil-jodidot alkalmazunk, 7-klór-3,4-dihidro-10-etoxi-3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-l ,9(211,10H)- akridindion-monohidrátot kapunk, amely 250 °C feletti hőmérsékleten olvad. Ha azonos módon járunk el, de 7-klór-3,4-dinidro-10-hidroxi- 2-metil-3-[4- (trifluor-metil)-fenilj-l ,9- (2H,10H)-akridindionból indulunk ki, 7-klór-3,4-dihidro-10- nietoxi-2- metil-3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1,9(2H,10H)-akrídíndiont kapunk, amely 287-289 °C-on olvad. 2. példa 10-(4-Aniinofenil-szulfoníloxi)-7-klór-3,4-dihidro-3-[4-(trilfuor-metil)-fenilj-l ,9(2H,10H)-akri d in di on -m on olűdrá t 1,06 g 7-klór-3,4-dihidro-10-hidroxi-3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-l ,9(2H,10H)-akridindion és 0,98 g p-acetamino-fenil-szulfonil-klorid vízmentes metanollal készített szuszpenzióját 15 órán át keverjük. A kapott tiszta oldatot betöményítjük, majd állni hagyjuk, a cím szerinti termék kristályosán kiválik. Hozam: 0,648, op.: 248 °C (bomlás közben). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű 3-aril-7-klór-3,4-dihidro-1,9(2H,10H)-akridindion-származékok — az (I) általános képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rj jelentése halogénatom vagy trifluormetilcsoport, n értéke 0 vagy 1 és R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, az 196.759 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
