196754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 oldószer, például diklór-metán jelenlétében. A reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, például -78- 35 °C-on hajthatjuk végre. Egy másik módszer szerint az (1) általános képletű vegyületek E izomeijeit előállíthatjuk egy (VI) általános képletű vegyület — ahol Hal jelentése bróm- vagy jódatom — CHj^CHCOjRs (VII) általános képletű akrilészterrel történő reagáltatással palládiumsó, például palládium-acetát katalitikus menynyiségének jelenlétében, valamint megfelelő szerves bázisban, például trialkíl-amin, előnyösen trietil-amin vagy tri-(n-butil)-amin jelenlétében. A reakciót előnyösen továbbá triarilfoszfon, vagy tri-(o-tolil)-fosz-' fin vagy még előnyösebben trifenil-foszfin jelenlétében végezzük. A reakciót előnyösen megfelelő oldószerben, például xilolban vagy terc-butil-acetátban vagy előnyösen dimetil-formamidban vagy ezen oldószerek elegyében végezzük például xilol és dimetil-formamid elegyében előnyösen melegítés közben. A reakcióelegyet előnyösen 80—150, még előnyösebben 100—110 °C-on melegítjük. Az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavak új vegyületek és hasznos intermedierek az (I) általános képletű vegyületek előállításához. (A (IV) általános képletű vegyületeket a (VIII) általános képletű bisz-aldehidböl és a (IX) általános képletű trifenil-foszforánból állíthatjuk elő oldószerben, például metilén-kloridban vagy toluolban. A (IV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk (X) általános képletű 2-halogén-benzaldehidből — ahol Ha! jelentése bróm-vagy jódatom — CH2=CHC02R5 (VII) képletű akrilészterrel történő reagáltatással. A reakció feltételei azonosak a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakciófeltételeivel A (VI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (X) általános képletű 2-halogén-benzaldehidből (III) általános képletű aminoészterrel és/vagy (V) általános képletű ketoészterrel történő reagáltatással ugyanolyan feltételek mellett, mint amilyeneket leírtunk a (IV) általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű aminésztmek és/vagy (V) általános képletű keto-észterek reakciójára. A (III), (V), (VII), (VIII), (IX) és (X) általános képletű vegyületek vagy ismertek, vagy könnyen ismert módon előállíthatok. Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol a CH=CHC02 R5 csoport cisz-(Z) konfigurációjú, előállíthatjuk a megfelelő transz (E) izomer oldatának besugárzásával. így, hogyha az E izomer oldatát diklór-metánban nitrogén atmoszférában nappali fénynek tesszük ki, akkor E és Z izomerelegyet kapunk és ezt standard technológiával, például frakcionált kristályosítással és/vagy kromatografálással választjuk külön. A találmány további részleteit az alábbi példákkal illusztráljuk. A vékonyrétegkromatográfiát Merck szilikagél 60F-254-en végeztük. 1. Intermedier la) (E)-3-(2-Formil-fenil)-2-propénsav-l,l-dimetil-etil-észter 54,7 g trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-l,l-dimetil-etil-észtcr 100 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát mozzáadjuk 19,3 g orto-ftálaldehid vízmentes diklórmetánnal készített oldatához 0 °C-on, 15 perc alatt. Az oldószert elpároljuk és az olajat dietil-éterben felvesszük. A szilárd trifenil-foszfin-oxidot leszűrjük, éterrel mossuk, és a szűrletet bepárolva 36 g sárga olajat kapunk, melyet szilikagél oszlopról eluálunk petroléter és dietiléter 7:3 arányú elegyével. A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk, termelés 21,4 g. Vékonyrétegkromatográfia (petrol-éter/dietil-éter, 1:1): Rr=0,45. lb) Hasonló módon 12 g (E)-3-(2-formil-fenil)-2- -propénsav-etil-észtert állítunk elő 13,4 g o-ftál-aldehidből és 34,8 g trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-etilészterből. Vékonyrétegkromatográfia (petroléter/dietil-éter 1:0:1^0,40, 2. Indermedier 2-(Dietoxi-metil)-bróm-'benzol 33,2 g 2-bróm-benzaldehid és 29 g ortohangyasav-trietil-észter, valamint 0,379 g porított ammóniumklorid 30 ml etanollal készített elegyét 8 óra hosszat keveijük szobahőmérsékleten. A kapott szuszpenziót leszűrjük és a szűrletet lepároljuk. A kapott sárga olajat csökkentett nyomáson desztilláljuk. 31 g cím szerinti terméket kapunk. Forráspont: 63 °C 0,3 Hgmrn nyomáson. Vékonyrétegkromatográfia (petrol-éter/dietil-éter, 6:1): Rf 0,6. 3. Intermedier . 2-(Dietoxi-metil)-benzaldehid 250 ml tetrahidrofurán és 250 ml éter oldatához 160 ml 1,2 mólos butil-lítium hexános oldatát adjuk. Az elegyet keveijük és —70 °C-ra hűtjük, majd 50 g 2. Intermediert csepegtetünk hozzá. Az adagolás után az elegyet —70 °C-on 30 percig keverjük, majd 165 ml dimetil-formamid 75 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük lassan hozzá, miközben a hőmérsékletet —65 °C-on tartjuk. 150 ml telített vizes animónium-klorid-oldatot adunk hozzá és a szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist éterrel extraháljuk (2x70 ml). Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott barna olajat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és így 30 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér viaszos szilárd anyag fomájában. Fp.: 87 C 0,9 Hgmrn nyomáson. Vékonyrétegkromatográfia (petrol-éter/dietil-éter, 7:3): R{= 0,6. 4. Intermedier 4-[(2-Formil-fenil)-l,4-dihidr’o-2,6-dimetil-3,5-piridin-karbonsav-dietil-észter 9,3 g etil-3-amino-krotonát 5 ml jégecettel készített kevert oldatához 0 °C-on 5 g 3. intermediert csepegtetünk. 2 óra múlva a reakcióelegyet 100 ml etil-acetátba öntjük és 10%-os sósavval kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék barna olajat oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. (Szüikagél, diklórmetán/etil-acetát 7:3) dietü-éterből kristályosítjuk. 0,2 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában. Op.: 172-173 °C. Vékonyrétegkromatográfia (petrol-éter/etil-acetát, 7:3) R^ 0,4. 196.75*' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
