196754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új dihidropirídin származékok és a származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított új dihidropirídin származékok a kalciumionok szív- és simaizom-sejtekbe történő beáramlására hatnak, ezért a gyógyászatban gyógyszerhatóanyagokként alkalmazhatók. Az intracelluláris kalciumionok szerepe a szív- és simaizom kontraktilis rendszerének ellenőrzésében ismert. Megállapították továbbá, hogy azok a vegyülitek, amelyek korlátozzák az intracelluláris kalciumion-koncentrációt azáltal, hogy csökkentik vagy megelőzik a kalciumion transzmembrális beömlését a szív és simaizom kontraktilis rendszer sejtjeibe hasznosak a szív-érrendszeri megbetegedéseinek kezelésében. Számos 4-(szubsztituált-fenil)-l ,4-dihidro-2,6-dialkil-3,5-piridin-dikarbonsav-észtert írtak le mint hatásos érrendszeri megbetegedések pl. magas vérnyomás, angina pectoris és szívizom ischemia kezelésére alkalmas szereket. így pl. az 1.173.862, sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban olyan 4-fenil-l ,4-dihidro-2,6-dialkil-0,5-piridin-dikarbonsav-észtert írtak le, amelyben a 4-fenil-csoport 1—2 azonos vagy különböző csoporttal, mégpedig halogénatommal, rövidszénláncú alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, rövidszénláncú acilaminocsoporttal és mono- vagy dialkilamino- vagy aminocsoporttal lehet helyettesítve. Ezek a vegyületek koszorúér elégtelenség, különösen angina pectoris ellen hatásosak és magas vérnyomás kezelésére alkalmasak. Azt találtuk, hogy a vegyületek egy új csoportja, amely csökkenti az intracelluláris kalciumion-koncentrációt azáltal, hogy korlátozza a transzmembrális kalciumíon-beáramlást, alkalmazható olyan szív-érrendszeri megbetegedések kezelésére, mint amilyen a magas vérnyomás, az angina pectoris, a szívizom ischémia, a vértolulásos szívbetegség, az agyi és a perifériás érbetegségek. A találmány szerint tehát új (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol R, és R4 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkílcsoportot jelent, Rj és R3 egymástól függetlenül 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilláncot jelent, amely oxigénatommal lehet megszakítva, R5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1—13 szénatomos alkil-csoport vagy 5—8 szénatomos cikloalkil-csoport, amely 1—3 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve. Az (I) általános képletű vegyületek több, mint egy izomer és/vagy enantiomer formában fordulhatnak elő és a találmány kiterjed valamennyi enantiomer és ezek elegyei előállítására. fgy a -CHjCHCOjRs általános képletű csoport az (I) általános képletben cisz (Z) vagy transz (E) konfigurációban fordulhat elő és így tehát a találmány kiterjed minikét izomer és ezek elegyeinek előállítására. Rj és R3 előnyös jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például metil-, etil-, izopropil-, izobutil-, tcrc-butil- vagy olyan 1—4 szénatomos alkil-, például metil-, terc-butil- vagy olyan 1—4 szénatomos alkil-, például metil-, etil- vagy n-propil-csoport, melyek 1-3 szénaíomos alkoxi-, például metoxi- vagy propoxi-csőporttal lehetnek helyettesítve. Ha R5 jelentése 1—13 szénatomos alkilcsoport, akkor ide tartozik például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, heopentü-, hexil-, 2,6-dimetil4-heptil-, oktil- és tridecil-csoport. Ha Rs jelentése cikloalkil-csoport, akkor ez lehet ciklopentil-, ciklohexil- és cildoheptil- és a cikloalkil-csoportok 1—3 szénatomos alkil-, például metil-csoporttal lehetnek helyettesítve. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a CH=CHCI3Rj csoport (E) konfigurációjú. Rt és R4 előnyös jelentései egymástól függetlenül etil- vagy még előnyösebben metilcsoport. Rj és R3 előnyösen egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, izopropil-, vagy izobutil-, vagy etil-csoportot jelent, melyek 1—3 szénatomos alkoxi-, például metoxi- vagy propoxi•csoporttal lehetnek helyettesítve. Rs előnyösen 3—9 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkílcsoportot, például izopropil-, terc-butil-, 2,6-dimetil-4-heptil-, oktil-csoportot vagy 5—7 szénatomos cikloalkil-, például cildopentilvagy ciklohexil-csoportot jelent, melyek metil-csoporttal lehetnek szubsztituálva. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Rj és R4 jelentése metil-csoport és R2 és R3 egymástól függetlenül metil-, etil-, izopropil-, izobutil-, propoxi-etil- vagy metoxi-etil^soportot jelent és R5 jelentése 3—9 szénatomos alkil-, különösen izopropil-, terc-butil-, 2,6-dimetil-4-heptilvagy oktil-csoport vagy ciklohexil-csoport, mely metil-csoporttal lehet helyettesítve. Különösen előnyös ebben az előnyös vegyületcsoportbán, ha R5 jelentése tercier butil-csoport. A találmány szerint előállított különösen előnyös vegyület a 4-r 2-{3-(l ,1 -dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propeniíj-fenilj -1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarbonsav-dietílészter és különösen ennek E izomeije. További előnyös vegyületek 4-f2-[3-(l ,1 -dimetil-etoxi)-3 -oxo-1 -propenilj-fenilj-l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarbonsav-3-metil-5-(2-metil-propil)-észter, 4-12-[3-(l,l-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil]-fenite-1,4-diludro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarbonsav-dimetil-észter, 4J2-(3-(l,l-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil]-fenij}-1,4-aihidro-2,ó-dimetil-3,5-piridin-dikarbonsav- 3-metil-5-etil-észter, és különösen ezek E izometjei. A találmány szerint előállított vegyületek korlátozzák az intracelluláris ionkoncentrációt azáltal, hogy megelőzik vagy csökkentik a kalciumionok transzmembrális beömlését a sejtekbe. így a találmány szerint előállított vegyületek csökkentik a kalciumionok hatását a depolarizált vaszkuláris simaizom tónusára. A találmány szerint előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását spontán magas vémyomású himnemű patkányokon demonstráltuk olymódon, hogy a patkányoknak intravénásán és/vagy orálisan a találmány szerint előállított vegyületet adagoltuk. Ezekben a tesztekben a találmány szerint előállított vegyületek és ikülönösém fent megnevezettek különösen előnyösnek mutatkoztak beleértve a hosszú hatásidőtartamot is. 196.754 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 T 55 60 2
