196752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 más glicerideket tartalmaznak. Az inhalálásra alkalmas készítményeket rendszerint aeroszolos spray-k formájában állítjuk elő nyomás alatti csomagolással vagy aeroszolos készülék formájában megfelelő hajtógáz, például diklórdifluormetán, triklórfluormetán, diklórtetrafluoretán, széndioxid vagy más megfelelő gáz alkalmazásával. A nyomás alatti aeroszol esetében az egységdózist úgy határozhatjuk meg, hogy a mért mennyiséget egy szeleppel továbbítjuk. A kapszulák, például zselatinkapszulák, melyeket az inhaláló vagy befúvókészülékben használunk, úgy készíthetők ki, hogy a találmány szerint előállított vegyület és egy megfelelő por bázis, például laktóz vagy keményítő elegyét tartalmazzák. A találmány szerint előállított vegyületek javasolt dózisai orális, parenterális, rektális vagy szájon keresztül szedhető adagolás esetén migrén kezeléséhez 0,1 — —100 mg hatóanyag/dózis, melyet például naponta 1—4 alkalommal adagolhatunk. Az aeroszolkészítményeket úgy alakítjuk ki, hogy az aeroszol minden egyes mért dózisa 20 pg—1000 pg hatóanyagot tartalmaz. Az ossz napi dózis aeroszol esetében 100 pg-10 mg között változhat. Az adagolás naponta többször is történhet, például 2, 3 4 vagy 8-ízben minden alkalommal 1, 2 vagy 3 dózist adagolunk. Az ossz napi dózis és a mért dózis melyet kapszulánként adunk az inhalálóba vagy a befúvóba, az aeroszol készítmények dózisának duplája lehet. Az. (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, álról R, jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos alkenil- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenilalkŰcsoport. További előnyös (I) általános képletű vegyületek, ahol R4 és R5 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkil- például metilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek is, ahol R! jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkil-, például metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-, például metil-, etil- vagy izopropilcsoport, 3-4 szénatomos alkenil-, például propenilcsoport, vagy 1—2 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenilalkilcsoport, például benzilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom és R4 és Rs azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkil-, például metilcsoport, valamint ezen vegyületek fiziológiailag elfogadható sói és szolvátjai, például hidrátjai. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Rj jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkil-, például metilcsoport, R2 jelentése 1—3 szénatomos alkil-, például metilcsoport, vagy 3—4 szénatomos alkenil-, például propenilcsoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rs jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkil-, például metilcsoport és fiziológiailag elfogadható sói vagy szolvátjai, például hidrátjai. A találmány szerint előállított vegyületek közül előnyösek a következők: 3 -(2 -{me t ilamino)-e til)-N-metil-1 H-indol-5 -metánszulfonamid, . 3-(2-aminoetü)-N,N-dimetil-lH-indol-5-metánszulfonamid, 3-(2-aminoetil)-N-(2-propenil)-lH-indoI-5-metánszulfonamid, és fiziológiailag elfogadható sói és szol'vátjai, például hidrátjai. Különösen előnyös a 3-(2-aminoetil)-N-metil-lH-indol-5-metánszulfonamid és fiziológiailag elfogadható sói például hidrokloridja és szukcinátsói és szolvátjai, például hidrátjai. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóit és szolvátjait, például hidrátját az alábbi módszerekkel állíthatjuk elő: A következő eljárásoknál Rj, R2, R3, R4 és R5 és Alk jelentése a fenti. Az a) eljárás szerint az (1) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületek — ahol Q jelentése -NR4R5 általános képletű csoport vagy védett aminocsoport, vagy kilépőcsoport, például halogénatom. például klór- vagy bróm, vagy aciloxicsoport, például aciloxi-, klóracetoxi-, diklóracetoxi-, trifluoracetoxi- vagy p-nitrobenzoiloxi, vagy szulfonátcsoport, például p-toluolszulfonát- vagy metilszulfonátcsoport — ciklizálásával állíthatjuk elő. A különösen előnyös foganatosítási módokat az alábbiakban részletezzük. H Q jelentése -NR4R5 általános képletű csoport vagy védett aminocsoport, az eljárást kívánt esetben megfelelő közegben hajtjuk végre, például vizes, szerves oldószerben, például vizes alkoholban, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban, vagy vizes éterben, például dioxánban savkatalizátor jelenlétében. Bizonyos esetekben a savkatalizátor oldószerként is szerepelhet. Savkatalizátorként alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kénsavat vagy sósavat, vagy szerves karbonsavat, például ecetsavat. A ciklizálást továbbá polifoszfátészter alkalmazásával is végezhetjük klórozott oldószerben, például kloroformban vagy Lewis-savat is alkalmazhatunk, például cinkkloridot etanolban, vagy bórtriíluoridot ecetsavban. A reakciót rendszerint 20—200, előnyösen 50—125 °C-on hajtjuk végre. Ha Q jelentése kilépőcsoport, például klór- vagy brómatom, a reakciót vizes szerves oldószerben, például vizes alkoholban, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban, vagy vizes éterben, például dioxánban, szervetlen sav kizárásával előnyösen 20-200, előnyösen 50—125 °C-on végezhetjük. Az eljárás során olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R4 és Rs hidrogénatom. Egy különös foganatosítási mód szerint (d) eljárás) az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (III) általános képletű vegyületet vagy sóját, például hidrokloridját közvetlenül reagáltatjuk egy (IV) általános képletű vegyülettel — aihol Q jelentése a fenti —, sójával vagy védett származékával, például acetáttal, például dialkil- vagy ciklusos acetállal, amelyet például megfelelő alkil-ortoformiáttal vagy diollal képezzük vagy hidrogénszulfit addíciós komplex formájában védjük. A (II) általános képletű vegyület ciklizálásánál leírt körülményeket alkalmazzuk. (The Fischer-Indole Synthesis, B. Robinson 488 o. Wiley 1982). A (II) általános képletű vegyületeket kívánt esetben intermedierként izolálhatjuk, ha a (III) általános képletű vegyületet vagy sóját vagy védett származékát 196.752 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 3
