196751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil-propil-indol származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás 4-fenil-propil-indol-származékok előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű 4-fenü-propil-indol-származékok és sói előállítására, a képletben R jelentése hidrogénatom, Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a b-vel együtt oxocsoportot vagy c-vel együtt szén-szén kötést jelöl, b jelentése hidrogénatom vagy a-val együtt oxocsoport, c jelentése hidrogénatom vagy a-val együtt szén-szén kötés, A jelentése -(CH2)n-lánc, ahol n értéke 2,3,4 vagy R2 jelentése hidrogénatom, x jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy x és y együtt oxocsoportot képez, y jelentése hidrogénatom, vagy x-szel együtt oxocsoportot képez, a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő szén-szén kötést jelent, olymódon, hogy (II) általános képletű vegyületet, a képletben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, R2 és A jelentése a fenti, — (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R' és R\ jelentése azonos R és R1 jelentésével, vagy majd a kapott-0A) általános képletű vegyületet — amelyben A, R', Rh és R2 jelentése a fenti a) platina vagy palládium katalizátor és oldószer, így 1-5 szénatomos alkanol jelenlétében hidrogéngázzal vagy Raney-nikkel és oldószer, előnyösen etil-acetát jelenlétében hidrogéngázzal vagy oldószerben 3 óra alatti reakcióidővel ammóniában felvett fémnátriummal redukálca '(lg) általános képletű vegyületté alakítunk — a képletben A, R, R2 és R2 jelentése a fenti —, amelyet vagy izolálunk és kívánt esetben sóvá alakítunk, vagy alkáli-bór-hidrid vagy ciano-bór-hidrid segítségével (Ip) általános képletű vegyületté redukálunk — a képletben A, R, Rj és R2 jelentése a fenti —, amelyet vagy izolálunk és kívánt esetben sóvá alakítunk, vagy ammóniában felvett fémnátriummal redukálva (Ip) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben A, R, Rí és R2 jelentése a fenti, amelyet izolálunk és kívánt esetben sóvá alakítunk, vagy b) alkáli-bór-hidrid és piridm komplexével redukálva (Ip) általános képletű vegyületté alakítunk - a képletben A, R, R2 és R2 jelentése a fenti —, amelyet vagy izolálunk, vagy ammóniában felvett fémnátriummal (Ip) általános képletű vegyületté redukálunk, amelyet izolálunk és kívánt esetben sóvá alakítunk, vagy c) ammóniában felvett fémnátriummal redukálva (In) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyet izolálunk és kívánt esetben sóvá alakítunk, majd kívánt esetben a kapott 0A), (In), (Ip), 0D) vagy (Iß) általános képletű vegyüíeteket haíogénezőszerrel (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben Hal jelentése bróm- vagy klóratom, x, y, A, R, R,, R2 és a szaggatott vonal jelentése a fenti, amelyet hidrolízissel (Ip) általános képletű vegyületté alakítunk, — a képletben x, y, A, R, R1( R2 és a szaggatott vonal jelentése a fenti —, amelyet izolálunk és kívánt esetben sóvá alakítunk. Az (I) általános képletű 4-fenil-propil-indol-származékokat, azok sóit, azok előállítását és gyógyszeiként történő felhasználását a 85—06135. számú (1985. április 23.) francia szabadalmi bejelentés ismerteti. \ (II) és (III) általános képletű vegyületek 'reakcióját előnyösen inert, szerves oldószer, így díoxán, benzol, toluol vagy dimetil-formamid jelenlétében és előnyösen kondenzálószer, így alkálifémkarbonát vagy hidrogénkarbonát, így káliumkarbonát vagy alkálifémhidroxid, így nátrium- vagy káliumhidroxid, vagy tercier, amin, így trietilamin jelenlétében valósítjuk meg. Oldószerként felhasználható továbbá a (III) általános képletű amin feleslege is. Amennyiben az (Ia) általános képletű vegyidet ammóniában felvett fémnátriummal történő redukciójával az (lg) általános képletű vegyületet kú ánjuk előállítani, úgy a reakcióidő előnyösen mintegy 1 óra, míg az (Ip) általános képletű vegyület előállításához a reakcióidő előnyösen mintegy 6 óra. A redukciót előnyösen oldószer, így tetrahidrofurán jelenlétében végezzük. Az (lg) általános képletű vegyület redukciójához alkalmazott alkálifém-bór-hidrid vagy ciano-bórhidrid lehet például kálium- vagy nátrium-ciano-bórbidrid, előnyösen nátrium-bórhidrid. Az alkátifém-bórhidrid és pirrdin komplexének képzéséhez előnyösen nátrium-bórhidridet alkalmazunk. Reakcióközegként előnyösen alkalmazhatók a legfeljebb 5 szénatomos alkanolok, így az etanol. Az (IA dg), 0p), (Ip) és (lg) általános képletű vegyületek halogénezése megvalósítható például a (X) képletű piridin-bróm komplex segítségéve] végrehajtott brómozdssal. Előnyösen alkalmazható halogénczőszerek továbbá az N-halogén-szukcinimid, előnyösen N-bróm- vagy N-klór-szukcinimid, amelyet e’őnyösen dioxán vagy ecetsav jelenlétében alkalmazunk. A halogénezés során előnyösen a (IV) általános képletű vegyület klórszármazékát állítjuk elő. A (IV) általános képletű vegyület hidrolízisét előnyösen ásványi sav, így foszforsav, kénsav, vagy előnyösen sósav vizes oldatával végezzük. Ehhez felhasználhatunk tömény oldatot is, de előnyösebb a hígított, például 1 n oldat alkalmazása. A hidrolízis során kívánt esetben oldószerként alifás alkoholokat, így etanolt alkalmazhatunk. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha (V) általános képletű indolt, a képletben R2 jelentése a fenti, (VI) képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet, a képletben R2 jelentése í fenti, (VIII) általános képletű alkilhalogenid halogénszármazékával, hidroxilszármazékával, vagy a hidroxilszármazék szulfonátjával reagáltatjuk, a képletben A és Hal jelentése a fenti. Az (V) általános képletű indol és a (VI) általános képletű vegyület reakcióját általában alkoholos közegben, előnyösen etanolban valósítjuk meg lúgos segédanyag, így nátrium- vagy káliumhidroxid vagy kvatemer ammóniumsó, így ammóniumtrietilbenzilklorid jelenlétében. Az (V) áltlaános képletű indol és a (VI) áltaános képletű vegyület reakciója megvalósítható kétfázisú rendszerben is, amelynek során vizes fázisként alkálihidroxid, így kálium- vagy nátriumhidroxid vizes oldatát, níg szerves fázisként vízzel nem elegyedő oldószer, így benzol, használható fázis196.751 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
