196749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-pirrolidon származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 2-pirrolidon-származékok előállítására, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-5 szénatomos alldnilcsoport vagy -CH2) -X általános képletű csoport, amelyben X jelentése fenil-, hidroxil- vagy di( 1 —4 szénatomos)alki 1-am ino-csoport, n értéke 1 vagy 2. Az (I) általános képletű vegyületek (találmány szerinti vegyületek) kiváló terápiás, sajátosságokkal rendelkeznek: főként gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító és lázcsökkentő szerekként nagy terápiás biztonsággal alkalmazhatók. A találmány az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik. A technika állásából ismertek különböző 2-pirrolidon-származékok. így a 3 714 153 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a találmányunk szerinti eljárással előállított 2-pirrolidon-származékokhoz hasonló szerkezetű inszekticid hatású vegyületeket ismertetnek. Ismertek olyan gyógyhatású vegyületek is, amelyek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekhez hasonlóan di(terc-butil)-hidroxi-sztiril-csoporttal rendelkeznek. Ilyen csoportot tartalmazó, gyulladásgátló érzéstelenítő és lázcsillapító hatású vegyületeket ismertetnek a 0 057 882 és 0 057 881 számú európai közzétett szabadalmi leírásokban. Hikada és társai a JPN.J. Pharmacol. 1984, 36(1) (77-85. oldal) irodalmi helyen,a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületekhez hasonló szerkezetű 4-[3,5-di-(terc-butil)-4-hidroxi-benzilidén)-7-butirolaktont és ennek gyulladásgátló és 5-lipoxigenáz inhibitor hatását ismertetik. Az alábbiakban 1—4 szénatomos alkilcsoporton egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoportot értünk. Ilyenek: a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, I-metil-propil- és tercier-butilcsoport. Az 1 -4 szénatomos alkoxicsoporton egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmazó alkoxicsoportot értünk. A 2-5 szénatomos alkinilcsoporton egyenes vagy aldgazó szénláncú alkinilcsoportot értünk. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) (11) képletű 3,5-di(tercier-butil)-4-hidroxi-benzaldchidet egy (IV) általános képletű Wittig-sóval — ahol a (IV) képletben R jelentése a tárgyi körben megadott és Hal' jelentése halogénion — bázis jelenlétében reagáltatunk, majd kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése hidrogénatom, egy (V) általános képletű vegyülettel — amelyben R jelentése hidrogénatomot és hidroxil-alkil-csoportot kivéve a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek esetében, amelyek képletében R jelentése hidroxi-alkil-csoport, egy (X) általános képletű vegyületből, amelyben Z jelentése védőcsoport és n értéke a tárgyi körben megadott — előnyösen tetrahidropiranil-csoport — a védőcsoportot eltávolítjuk. Az a) eljárás kivitelezése során a (II) képletű aldehidet egy (IV) általános képletű Wittig-sóval valamilyen bázis jelenlétében reagáltatjuk. E célra alkalmazhatunk szerves bázisokat, például trietil-amint vagy piridint, vagy szervetlen bázisokat, például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot. E reakcióhoz bármilyen, a reakciókörülményekkel szemben közömbös oldószer használható, ilyen oldószer például a dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, etanol, etil-acetát. és a benzol. E reakció 0-150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 30-100 °C közötti hőmérséklettartományban játszható le. A (IV) általános képletű Wittig-sókat a (VII) általános képletű, új közbenső termékekből - ahol a (VII) képletben R jelentése a fentiekben megadott, és X halogénatomot jelent — állíthatjuk elő. A (VII) képletben R előnyösen metoxicsoportot, és X brómatomot jelent. A (VII) általános képletű vegyületek előállítását az A) reakcióvázlatban mutatjuk be. Az A) reakcióvázlatban Y halogénatomot vagy szerves szulfonil-oxi-csoportot jelent, X jelentése halogénatom, és R jelentése I -4 szénatomos alkoxicsoport. Az A) reakcióvázlat értelmében a (VII) általános képletű, új közbenső termékeket úgy nyerjük, hogy egy (Vili) általános képletű savkloridot - ahol X és Y jelentése a fenti - egy (IX) általános képletű savamiddá — amelyben X, Y és R jelentése a fenti — alakítunk, s az így kapott (IX) általános képletű savamidot gyűrűzáró (ciklizáló) reakciónak vetjük alá valamilyen bázis jelenlétében. E célra bázisként nátrium-hidrid, kálium-karbonát vagy valamilyen nátrium-alkanolát alkalmazható, oldószerként etanolt vagy benzolt használhatunk, a reakció előnyös hőmérséklete -50 és *100 °C között van. Az így kapott (VII) általános képletű vegyületek trifenil-foszfinnal reagáltatva alakíthatók a (IV) általános képletű vegyületekké. A B) reakcióvázlat bemutatja a találmány szerinti a) eljárás egyik előnyös kiviteli módját —a kiindulási anyaggal és közbenső termékekkel együtt — abban az esetben, ha R metoxicsoportot, és X valamint Y egyaránt brómatomot jelent. Kívánt esetben R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, vagyis (VI) képletű 3-[3,5di(tercier-butil)4-hidroxi-benzilidén]-2- -pirrolidont egy (V) általános képletű R-Y alkilezőszerrel reagáltatunk valamilyen bázis jelenlétében. E célra bázisként nátrium-hidrid, nátrium-amid vagy kálium-(tercier-butanolát) használható. A reakcióhoz a reakciókörülményekkel szemben közömbös oldószer, például dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, benzol, tetrahidrofurán vagy tercier-butanol alkalmazható. A reakciót megközelítőleg -20 és +100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-30 °C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le. Az (I) általános képletű vegyületek tipikus példáiként az alábbi anyagokat nevezzük meg: N-metil-3-[3,5-di(tercier-butil)-4-hidroxi-benzilidén]-2-pirrolidon, N-etil-3-(3,5-di(tercier-butil)-4-hidroxi-benzilidén]-2-pirrolidon, 3-[3,5-di(tercier-butil)-4-hidroxi-benzilidén]-2-pirrolidon, N-metoxi-3-[3,5-di(tercier-butil)-4-hidroxi-benzilidén]-2-pirrolidon, N-(2-dimetil-amino-etil)-3-[3,5-di(tercier-butil)-4- -hidroxi-ben zilidén ]-2-pirro lidon, 196.749 5 10 15 20 25 Í30 35 40 45 5C 55 60 2
