196747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 hozzá élénk keverés közben. További keverés közben 1,39 ml vizet adunk hozzá, majd a keverést további 30- 40 percig folytatjuk, azután a reakcióelegyet Celi-rétegen keresztül leszűrjük és a szűrőt 100 ml diklór-metánnal utánaöblítjük. A szűrletből az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kapott maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk tovább, fgy tiszta termékként a cím szerinti vegyűletet kapjuk. 6. példa {1 cv-(tero-Butil-dimetil -szilil-oxi)-4ot-(te trahidropiran-2-il-oxi)-30-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)4-fenoxi-1 (E)-butcn-l -il]-ciklopent-2a-il} -2-etan-1 -ol Az alább leírt eljárás alternatív módszer az előző példában leírt alkoholszármazékok előállítására. Egy keverővei és nitrogéngáz/vákuum bevezetőcsővel felszerelt gömblombikba bemérünk 1,08 g jla-(terc-butil-dimeti]-szílil-oxi)4a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3j3-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-cikIopent-2a-il} -ecetsav-metilésztert, majd az észter feloldása céljából 15 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk hozzá. A palackot körülbelül 18-20 °C hőmérsékletű vízfürdőbe helyezzük és száraz nitrogéngázzal ötször átöblítjük. Ezután cseppenként, 30 perc alatt 0,392 ml borán-metil-szulfidot adunk az oldathoz, majd az elegyet 3,5 óra hoszszat keverjük. Ezt követően cseppenként hozzáadunk 1 ml metanolt, az eközben kezdődő gázfejlődést a metanol hozzáadásának sebességével szabályozzuk. A művelet befejeződése után további 5 ml metanolt adunk az oldathoz és ezt további 30 percig keverjük, majd bepároljuk a reakcióelegyet. A maradékot metanolban oldjuk és újból bepároljuk. Az így kapott második koncentrátumot 25 ml dietil-éterben oldjuk és az oldatot 5 ml vízzel, majd 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, végül 5 ml vizes nátrium-klorid-oldatta] mossuk és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. A nátrium-szulfát kiszűrése után az oldatot bepároljuk, maradékként színtelen olajszerű terméket kapunk. ; A fenti olajszerű terméket további tisztítás céljából egy 10 g szilikagéllel töltött és 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal megnedvesített oszlopon keresztül perkoláljuk. A terméket 200 ml 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, majd 200 ml 20% etil-acetátot tartalmazó hexxánnal végül 200 ml 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk, 20 ml-es frakciókat felfogva. A 12—30. frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így maradékként a cím szerinti vegyűletet kapjuk, színtelen olaj alakjában. 7. példa {I a-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)4a (tetrahidropiran-2-il-oxi)-3/3-[3a-(tetrahidrpiran-2-il-oxi)4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2a-ilJ-acetaldehid Egy adagolótölcsérrel, továbbá száraz nitrogéngáz bevezetésére és elvezetésére alkalmas szelepekkel felszerelt reaktor-palackba beadagolunk 150 ml vízmentes diklór-metánt és 5,96 g vízmentes króm(VI)-trioxidot, A palackot száraz nitrogéngázza! öblítjük át vákuum alkalmazásával és egy jégfürdőben körülbelül 15 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután élénk keverés közben 9,46 g vízmentes piridínt adagolunk a palackba és a reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában, környezet hőmérsékleten 30 percig tovább keverjük. A száraz nitrogén-atmoszférában tartott reakcióelegyhez 5,0 g száraz celitet, majd 4,7 g {la-(terc-butil-dimetil-sziIiI-oxi)4a-(tetrahidiopiran-2-il-oxi)-30-(3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l (E)-buten-l -ilj-ciklopent-2a-ilj -2-etan-l-ol 18,5 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 15-20 percig (vagy a vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal követett reakció teljes befejeződéséig) keverjük, majd 12,5 g porított nátrium-hidrogén-szulfát-monohidrátot adunk hozzá. Az elegyet további 15 percig élénken keverjük, majd leszűrjük és a szűrőn maradt anyagot 50-50 ml diklór-metánnal mossuk. A mosófolyadékokkal egyesített szűrletet 50-50 ml vízzel háromszor mossuk, majd az egyesített vizes fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Maradékként a cím szerinti vegyűletet kapjuk. 8. példa {1 a-(terc-Butil-dimetil-sziIil-oxi)-4a-(tetrahidropiran-2-il-oxj)-30-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)4-fenoxi-1 (E)-buten-l -il ]-ciklopent-2a-il] -acetaldehid A cím szerinti vegyület előállítható közvetlenül is a 4. példa szerint előállított metilészterből, az alábbi reakció útján: Egy keverővei és nitrogéngáz/vákuum bevezetéssel felszerelt gömblombikba bemérünk 100 mg [la-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)4a-(tetrahidropiran-2-t!-oxi)-30-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)4-fenoxi-l(E)-buten-1 -il]-ciklopent-2ft-il} -ecetsav-metilésztert, 1 ml toluolt adunk hozzá, majd a palackot nitrogéngázzal, vákuum alkalmazásával ötször átöblítjük. A palackban lévő oldatot izopropanolos szárazjég-fürdőben lehűtjük és cseppenként, körülbelül 8 perc alatt hozzáadunk 0,324 ml toluolos 1 mólos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. Az elegyet -78 °C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában 2 óra hosszat keverjük, majd 10 ml dietil-éterrel hígítjuk. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk és 4 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet 30 percig élénken keverjük, majd celit-rétegen keresztül leszűrjük. Az elkülönített vizes réteget dietil-éterrel extraháljuk, a szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Maradékként olajszerű termék alakjában kapjuk a cím szerinti aldehidszármazékot. 9. példa {la-(terc-Butil-dimetil-sziIil-oxi)-4a-(tetrahidropjran-2-i!-oxi)-30-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)4-fenoxi-1 (E)-buten-1 -il ]-ciklopent-2a-il} -1 -but-3-in -2-ol Egy nyomáskiegyenlítő adagolótölcsérrel, valamint száraz nitrogéngáz bevezetésére és kivezetésére alkalmas szelepekkel felszerelt reaktor-palackba beadagolunk 4,65 g (7,9 mmól) I lautere-butil-dimetil-szilil-oxi)4a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-30-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2a-il f -acetaldehidet 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldat alakjában. A palackot száraz nitrogéngázzal vákuum alkalmazásával átöblítjük, majd élénk keverés közben körülbelül 15 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 9,0 ml 1,25 mólos tetrahidrofurános etinil-magnézium-klorid-oldatot adunk az elegyhez, majd környezeti hőmérsékleten 5—10 percig, illetőleg a vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrzött reakció befejeződéséig keverjük. A reakcióelegyhez 96.747 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
