196743. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonamid származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 5. Referenciapélda (5-Metil-2-nitro-fenil)-(2,-bróm-etil)-éter (BC reakcióvázlat) 5,0 g 5-metil-2-nitro-fenol és 4,6 g kálium-karbonát 100 ml butanonnal készült keverékét szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 3.1 g 1,2-dibróm-etánt. Az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 napon át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz desztillált vizet adunk, majd az így kapott elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott sárga csapadékot szűréssel eltávolítjuk, majd a szürletet bepároljuk kis térfogatra. Ekkor 48—49°C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyület válik ki, amelyet a 10. példában hasznosítunk. NMR-spektrum (CDCU, delta, ppm): 7,8 (d, 1H), 6 9 (m, 2H), 4,42 Tt, 2H), 3,7 (t, 2H), 2,45 (s, 3H). A 8. és 9. példákban kiindulási anyagként használt (3-nitro-fenil)-(2’-bróm-etil)-éter, illetve (2-nitro-fenil)-(2’-bróm-etil)-éter ismert vegyületek (lásd J. Med. Chem. 13(6), 1149 (1970) és C. A., 61. 601a). 6. Referenciapélda (A) l-/N-Metil-N-(4-nitro-fenetil)-amino/-2-hidroxi-propán (BD reakcióvázlat) Keverés közben 1,8 g N-metil-4-nitro-fenetil-amin és 0,66 g propilén-oxid 50 ml etanollal készült oldatát visszafolyató jiűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradt narancsszínű olajat szilikagélen (a korábban említett minőségű) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva.. A megfelelő frakciók elkülönítése, majd bepárlása után a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként. NMR-spektrum (CDCU, delta, ppm): 1,1 (d, 3H), 2,3 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,15 (széles, 1H), 3,72 (m, 1H), 7,15 (d, 2H) 8,18 (d. 211). (B) 1 -|N-Me til-N-(4-nitro-fenetil)-amino/-2-klór-propán (BE reakcióvázlat) Keverés és jeges-vizes fürdővel végzett hűtés közben 1,5 g l-/N-metil-N-(4-nitro-fenetil)-amino/-2- -hidroxi-propánhoz cseppenként hozzáadunk 50 ml tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet vízfürdőn visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat 2 n vizes nátrium-karbonátoldat és etil-acetát között megosztjuk, majd a vizes fázist etil-aceáttal még kétszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium■klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó barna olajat szilikagélen (a korábban említett minőségű) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. A megfelelő frakciók elkülönítése, majd bepárlása után 0,75 g mennyiségben sárga olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk NMR-spektrum (CDCla, delta, ppm): 1,48 (d, 3H), 2.35 (s. 3H), 2,75 (m, 6H), 4,02 (q, 1H), 7,4 (d, 211), 8,18 (d, 2H). (C) l-/N-Metil-N-(4-nitro-fenetil)-amino/-2-(4-nitro-fenoxi)-propán és 2-/N-metil-N-(4-nitro-fenetil)-amino/-l-(4-nitro-fenoxi)-propán (BF reakcióvázlat). 0,075 g fémnátrium 50 ml etanollal készült oldatához 0,41 g 4-nitro-fenolt adunk, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően az oldathoz 0,75 g l-/N-metil-N-(4-nitro-fenetil)-amino/-2-klór-propánt adunk, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 napon át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a visszamaradt olajat víz és metilén-klorid között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal még kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumokat telített vizes, nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott 1,0 g tömegű narancsszínű olajat szilikagélen (a korábban említett minőségű) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1 :1 térfogatarányű elegyét használva. A kevésbé poláros terméket tartalmazó frakciók elkülönítése, majd bepárlása útján a címben említett két vegyület közül az elsőt kapjuk 0,25 g mennyiségben olaj formájában. NMR-spektrum (CDCU, delta, ppm): 1,3 (d, 3H), 2.4 (s, 3H), 2,75 (m, 6H), 4,58 (q, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,2 (d, 2H). Az inkább poláris terméket tartalmazó frakciók elkülönítése és bepárlása után a címben említett két vegyület közül a másodikat kapjuk 0,3 g mennyiségben. sárga csapadék formájában. NMR-spektrum (CDCU, delta, ppm): 1,1 (d, 3H), 2.4 (s, 3H), 2,85 \m, 4H), 3,2 (q, 1H), 3,95 (m, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,2 (d, 2H). 7. Referenciapélda N-/2-(Metán-szulfonil-oxi)-etil/-metán-szulfonanilid (BG reakcióvázlat) 0°C-on keverés közben 41,15 g 4-amino-fenetil-alkohol 350 ml piridinnel készült oldatához 0,5 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 50 ml metán-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 700 ml vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegyből kikristályosodó narancsszínű csapadékot szűréssel elkülönítjük. A csapadékot ezután feloldjuk metilén-kloridban, majd a kapott oldatot magnéziumból kristályosítva 45,5 g mennyiségben a 136—137°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a CjqHj^NO^S2 képlet alapszámított: C% = 40,9 H% = 5,15 N% = 4,8 talált: C% = 50,6 H% = 5,2 N% = 4,9 8. Referenciapélda 4-/2-(Metil-amino)-etil/-metán-szulfonanilid (BH reakcióvázlat) 10,3 g 4-/2-(metán-szulfonil-oxi)-etil)-metán-szulfonanilid 20 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 30 ml 33%-os, ipari metilezett szesszel készült metil-amin-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet nyomás alatt tartható reakcióedényben 85°C-on tartjuk 196 743 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
