196740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13-aza- 14-oxo-TXA(kis index 2-es alúl)-analógok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 így például az R4 helyén metilcsoportokat tartalmazó (IX) általános képletű vegyidet j3-pinén néven ismert. Az R4 helyén hidrogénatomokat tartalmazó (IX) általános képletű vegyület 2-oxo-norpinánból történő előállítását is ismertették (J. Org. Chem., 28.. 1128 (1963), és Bér., 100., 3627 /1967/). Az R4 helyén metilcsoportokat tartalmazó (XXIX) általános képletű vegyület a nirtenol, az R4 helyén hidrogénatomokat tartalmazó (XXIX) általános képletű vegyület pedig 2-formil-2-norpinénből (J. Ám. Chem. Soc., 102., 1404. /1980/) redukcióval állítható elő. A (XXI) általános képletű Wittig-reagensek, a (XXIV) általános képletű halogenidek, a (XXVII) általános képletű tiolok, az (V) általános képletű karbonsavak és a (VI) általános képletű izocianátok is ismertek (58-13548 számú japán, 44711 számú európai és 4 389 413 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon sóvá alakíthatók. Előnyösen nem toxikus sókat állítunk elő. Nem toxikus sók alatt olyan sókat értünk, amelyek kationjai az élő szervezetre, illetve szövetekre (akár állati, akár emberi) ártalmatlanok, és amelyek a (III) általános képletű vegyületek hatásos farmakológiai tulajdonságait nem rontják le nem kívántba kationtól származó mellékhatással a kezeléshez szükséges mennyiség alkalmazása esetén. Előnyös továbbá, ha a kérdéses sók vízoldhatók. A célnak megfelelő sók például az alkálifém-(nátrium-, kálium-) sók, az alkáli-földfémek (kálium, magnézium, stb.) sói, az ammónium-sók, valamint a gyógyászatilag elfogadható (nem toxikus) aminokkal alkotott sók. Ilyen, a karbonsavakkal sót képező aminok például azok, amelyek az ammónia egy vagy több hidrogénjének szubsztituálása útján állíthatók elő. Ilyenek a cukor-aminok (például N-metil-glükóz-amin, N-metil-mannóz-amin, N-metil-galaktóz-amin, N-metil-fruktóz-amin, N-metil-arabínóz-amin, N-metil-ribóz-amin, N-metil-laktóz-amin, stb.) vagy egyéb aminok. mint például etanol-amin, tríetanoí-amin. trictil-amin meglumin stb. A sókat önmagában ismert módon, például úgy állíthatjuk elő, hogy az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű savat az elméletileg szükséges mennyiségű, alkalmas bázissal (alkálifém vagy alkáliföldfém hidroxidja vagy karbonátja, ammónium-hidroxid vagy amin) megfelelő oldószerben reagáltatjuk. A kapott sót az oldat liofilizálásávaí vagy ha a só kellően oldhatatlan, akkor szűréssel vagy az oldat részleges bepárlását követő szűréssel izolálhatjuk. A jelen találmány szerinti (III) általános képletű vegyületek. valamint ezek nem toxikus sói TXA2 antagonista hatásúak, és főként a vérlemezkék aggregációját és az aorta-kontrakciót gátolják. Mint ilyenek, főként a tromboxán A2 által előidézett gyulladás, magasvémyomás, trombus-képződés, agyi apoplexia. asztma, szívinfarktus, angina pectoris, agyi infarktus megelőzésére és/vagy kezelésére, illetve emlősök, és különösen emberek akut szívbetegség miatt bekövetkező halálának megelőzésére használhatók. 6 Mint már említettük, a jelen találmány szerinti (III) általános képletű vegyületek TXA2 antagonista hatással rendelkeznek, és különösen a vérlemezkék aggregációját és az artéria kontrakcióját gátolják. Standard laboratóriumi teszt-eredményeinket a következő I. táblázat mutatja. A táblázatban a következő adatok szerepelnek: (i) ICTM, amely az STA^-vel (9,11 -epitio-15-hidroxi-ria-karbatromb-5Z,DE-diénsav) emberi vérben előidézett vérlemezke-aggregáció 50%-os gátlásához szükséges vegyület-koncentrációt jelenti és (ii) gátlási %, amely STA2-vel tengeri malacon előidézett artéria kontrakció %-os gátlási értékét mutatja. A példa száma, melyben a vegyület szerepel 1. táblázat (i) IC50 (um) (ii) Gátlási % try--------Ö37 i(w) 0,19 60,5 l(aa) 0,29 66,4 3(c) 0,43 78,1 3(g) 0,63 60,5 l(dd) 0,55 37,1 Ifee) 0,38 39,0 l(hh) 0,30 42,0 (l(mm) 0,26 48,8 2(j) 0.56 27,3 6 0.67 78,1 l(o) 0,56 34,2 2(g) 0,42 39,0 l(cc) 0.7! — 1(b) 0,28 75,2 1(c) 0,32 71,2 1(Ü) 0,30 46,8 l(kk) 0,26 18,5 2(h) 0.45 57,6 7(a) 0,19 44,9 7(b) 0,26 21,5 A teszt-módszerek, amelyekkel a találmány szerinti vegyületek hatását vizsgáltuk a következők: (i) STA^-vel előidézett vérlemezke aggregáció gátlása emberi wrben Egészséges felnőtt férfitól vett teljes vért citromsavval kezeltünk, a keveréket (20 ml) 10 percig centrifugáltuk (180 x g). A kapott felülúszót vérlemezkékben szegény vérrel úgy hígítottuk, hogy 300 000 vérlemezke legyen 1 jul plazmában. A teszt-vegyületből etanolos oldatot készítettünk, (1\1), hozzáadtuk a fenti plazma 250pl-éhez és ezután STA2 etanolos oldatát adtuk az elegyhez. A méréseket Born módszerével végeztük, majd kiszámítottuk az IC^Q-értékeket. (ii) A vérnyomás növekedésre kifejtett gátló hatás A teszt vegyületekből glicin-nátrium-hidroxidos (pH : 10) oldatot készítettünk és azt 200-350 g tömegű, uretánnal anesztetizált hím tengerimalacoknak a carotis vénán át 100 jrg/kg intravénás dózisban beadtuk. Az STA, foszfát-pufferes oldatát (pH : 7) ugyancsak intrairenásan adtuk be. A vérnyomásváltozást a nyaki verőéren mértük és kiszámítottuk a gátlási %-ot. 196 740 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
