196738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-klórozott karbonátok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás (II) általános képletű új alfa-klórozott karbonátok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított karbonátok igen értékes vegyületek, melyek a legkülönbözőbb területeken használhatók például, mint oldószerek, lágyítók, síkosító anyagok, átészterező reagensek, vagy közbenső termékek peptidek szintéziséhez. Bizonyos szintézisek végrehajtásakor, melyekben aminosavak fordulnak elő, átmenetileg megkell védeni a savak aminfunkcióit. Az aminfunkciót igen gyakran blokkolják karbamátcsoporttá való átalakítás útján, ami elkerülhetővé teszi a racemizálódás jelenségét az összekapcsoláskor, és könnyen eltávolítható például acidolízissel, hidrogenolízissel vagy más ismert eljárással (E. Schröder, K. Lübke, „The Peptides", 1. kötet, 39. oldal, Academic Press, New York — London, 1965). Az ilyen célra leginkább használt csoportok: — benzil-oxi-karbonil (Z), — terc-butil-oxi-karbonil (BOC), — fluorenil-metil-oxi-karbonil (FMOC), — triklór-etil-oxi-karbonil (TROC), — vinil-oxi-karbonil (VOC). Különösen jelentős a terc-butoxi-karbonil-csoport (BOC). E védőcsoportok bevezetése céljából általában megfelelő klór-formiátot reagáltatunk az aminfunkcióval. Klór-formiátok azonban nem mindighasználhatók. Ez a helyzet például p-metoxi-benzil-, furfuril- vagy terc-butil-klór-formiát esetében. Az utóbbi például még in situ előállításkor sem ad kielégítő eredményt, mert karbamidok képződnek foszgénfelesleg jelenlétében. A karbamátképzésre ajánlott egyéb reagensek: — különböző védőcsoportok azidjai. Szintézisük több lépésben hajtható végre és igen kényes. Robbanásszerűen bomolhatnak el, mint a BOC amidja, — BOC-, n-metoxi-benzil- vagy furfuril-fluoridok, de előállításuk nehéz, minthogy CIOFF és BrOOF alapanyagok használatát igénylik, melyek nem ipari termékek és óvatosan kell őket kezelni, — néhány próbát végeztek igen sajátos karbonátokkal, például a védőcsoportok és a p-nitro-fenil-csoport vegyes karbonátjaival, de ezek nem reagálnak minden aminosawal. Alkohol vagy fenol képződik, mely gyakran nehezen távolítható el, és a reakció reverzibilis; — a védőcsoportok dikarbonátjai. Szintézisük kényes és költséges. Ezenfelül egy védőcsoport elvész; — oxim-, hidroszukcinimid-, enol- vagy S-dimetil-pirimidil-karbonátok, melyek szintén nehezen állíthatók elő és alapanyagaik drágák. Ezért évek óta fennáll az igény új és jó kitermeléssel, könnyen előállítható, stabil vegyületek iránt, melyek nehézség nélkül használhatók a legfontosabb védőcsoportoknak az aminosavak aminfunkcióján való megkötésére és használatuk nem jár a fent felsorolt kényelmetlenségekkel. A találmány szerinti eljárással előállított új alfa-klórozott karbonátok képletében X3 jelentése három fluor-, klór- vagy brómatom, és R‘ jelentése helyettesítetlen vagy 2—4 halogénatommal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport, íluorenil-metil-csoport, trimetil-szilil-etil-csoport vagy p-nitro-benzil-csoport. X3 előnyösen klóratom, és az R1 szubsztituensek igen eltérőek lehetnek, például halogénatom, szilíciumatomot tartalmazó csoportok, nitrogén-, oxigénatomot tartalmazó csoportok. R1 jellemzően az aminosavak aminfunkdójának karbamátok formájában való megvédésére szokásosan használt csoportot, mint terc-butil-, p-nitro-benzil-, 9-fluorenil-metil-, 2,2,2-triklór-etil-, trimetil-szilil-etil-csoportot jelent. A találmány szerint az új alfa-klórozott karbonátokat úgy állítjuk elő, hogy egy R1 OH általános képletű hidroxilezett vegy illetet egy (IV) általános képletű alfa-klór-formiáttal - melyekben X3 és R1 jelentése a fenti — reagáltatunk oldóközegben, —20 ° és +50 °C közötti hőmérsékleten, savakceptor jelenlétében, melyet a két reagens után adunk a reakcióelegyhez. Ilyen körülmények között az 1. reakcióvázlatban megadott reakció játszódik le. Az oldóközeg a reagensekkel szemben közömbös egy vagy több oldószerből áll. Előnyösen klórozott alifás oldószereket, például diklór-metánt vagy diklór-etánt; ciklusos vagy acíklusos étereket; ketonokat, mint acetont vagy 2-butanont; nitrileket; észtereket vagy alifás vagy aromás szénlűdrogéneket használunk. Savakceptorként általában szerves vagy ásványi bázist, előnyösen piridint vagy trietil-amint alkalmazunk. A bázist a két reagens után adjuk az elegyhez, előnyösen fokozatosan. A hőmérséklet előnyösen —5 0 és +5 °C közé esik. A reakció végén az elegyet néhány perctől néhány óráig szobahőmérsékleten tartjuk. Az alfa-klórozott klór-formiátokat klór-formiátok klórozása, vagy előnyösen a megfelelő aldehidek foszgénes kezelése útján állítjuk elő, a 40153. számú európai szabadalmi leírás szerint. A kiindulási vegyületeket és a bázist általában sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk. Az alkoholt feleslegben alkalmazhatjuk. ; A kapott karbonát szokásos módszerekkel könynyen izolálható. A találmány szerinti karbonátokat mindezideig nem írták le az irodalomban. A szerkezetükben lévő (b) általános képletű csoport nagyfokú eredetiséget és igen specifikus tulajdonságokat kölcsönöz a vegyieteknek, ami igen hasznos szintézis-köztitermékekké teszi azokat. Az úi alfa-klórozott karbonátok az aminosavak aminfunkdójának megvédésére használhatók az alábbiak szerint. A találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületet oldóközegben savmegkötő reagens jelenlétében, —5 ° és 100 C közötti hőmérséldeten egy (III) általános képletű aminovagy iminokarbonsawal '/agy ezek egyikének észterével vagy amidjával reagáltatjuk, amelyben, R3 és R4 jelentése természetes vagy szintetikus optikailag aktív vagy racém aminocsoport, amely szabad vagy benzil-oxi-karbonil-, tozil-, benzil-, nitrovagy acetil-amino-metil-csoporttal védett funkciós csoportokat tartalmaz. E reakdó a 2. reakcióvázlattal írható le. E reakdó meglepő; valóban HC1 eliminálódik, de anélkül, hogy az amiinosavmaradék a klóratomot 96.738 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
