196737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftalin származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

196 IM

2. táblázat

Vizsgált vegyület

(avegyület mennyisége a tápban 100 mg%)

A szérum össz-koleszterin szint csökkenése (%)

a szérum HDL-koleszterin szint növekedése {%)

l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-hidroxi-metil-4-hidroxi-7-metil-2-naftoesav-lakton

63

113

l-(374-dímetoxi-fenil)-2,3-bisz-(metoxi-karboniI)-4-hidroxi-7--mctil-naftalin

48

76

1 -(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-bisz-(etoxi-karboniI)-4-hidroxi-6,7,8-trinietoxi-naftalin

57

93

l-(3,4-dimetoxi-fenil )-2-metoxi-karbonil-3-etoxi-karbonil-4- -hidroxi-6.7,8-trimetoxi-naftalin

71

178

1 -(3,4-dimetoxi-fenil)-2-etoxi-karbonil-3-metoxí-karbonil-4- -hidroxi-6,7.8-trimetoxi-n aftalin

68

144

1 -(3,4-dietoxi-ferűl)-2-metoxi-karbonil-4-hidroxi-6,7-metilén-dioxi-naftalin

49

44

1 -(3,4-díetoxi-fenil)-3-hidroxi-metil-4-hidroxi-6,7-me!ilén-dio\i-2-n aftoesav-lakton

60

91

1 -(3,4-dimetoxi-feni])-2,3-bisz-(metr>xí-k;irbonil)-4-bidroxi-6- -metoxi-7-benzil-oxi-n aftalin

45

57

1 -(3.4-dimetoxi-fenil)-3-hidroxj-inetil-4-bidroxi-6-mctoxi-2- -naftoesav-lakton

37

39

1 -(3.4-dietoxi-fenil )-2,3-bisz-(metoxi-karbonii)-4-liidroxi-6,7- -metilén-dioxi-naftalin

60

67

1 -(3,4-dimetoxi-fenil)-3-hidroxi-metil-4-hidroxi-2-naftoesavlakton

32

36

Az ismertetett kísérletben közvetlenül a vér levétele után a patkányok máját kivesszük, és a máj tömegét lemérjük, Ezután a következő összefüggés szerint meghatározzuk a relatív máj-tömeget, és összehasonlítjuk a kezelt csoport relatív máj-tömegét a kontroll csoport relatív máj-tömegével. A kísérletben alkalmazott vizsgált vcgyülctck egyike sem okozott lényeges növekedést a relatív májtömegben.

Relatív máj-tömeg - Máj-tömeg_____________x | qq

testtömeg

1. példa

0 204,0 g 2-brónv3,4,5-trimetoxi-benzaldehid-dimctil-acctál 800 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzácsepegtetünk 430 ml 1,55 mól/literes hexános n-butíl-litiumot. Az adagolást 70 és 50°C közötti hőmérsékleten, keverés közben, körülbelül

1 5 perc alatt végezzük el. Az elegyet - 70 és 60°C közötti hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd

105,5 g 3,4-dímetoxi-benzaldehid 300 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez

70 és - 50°C közötti hőmérsékleten 15 perc alatt. Az elegyet továbbra is az adagolás hőmérsékletén 15 percig keverjük, majd 2 1 vízben öntjük. Ezután a vizes clcgyhez 4 1 etil-acetátot adunk, az elegyet kiráz.zuk és a szerves fázist elkülönítjük az elegyből, vízzel mossuk, szárítjuk, majd a szervetlen anyagok eltávolítására szűrjük. A szerves fázisról vákuumhím lcpároljuk az oldószert. Ily módon 266 g 2-{3,4- -dimctoxi-a-hidroxi-benzi!)-3.4,5-trimetoxi-benzaldehid-dimetil-acetált nyerünk sárga szirup formájában.

NMR (CDCU) 5 3.25 (s, 6H), 3,80 (s, 6H), 3,89

(s. 311), 4,05 (d. III), 5,35 (s, Hl), 6,20 (d, Hl), 35 6.6 7,2 (m, 411)

IR v Nujól (cm'1): 3450, 1600 max

Tömegspektrum (m/s): 376 (MT-CH^OH)

ii) 266 g 2-(3,4-dimetoxi-a-hidroxi-bcnzil)-3,4,5- 40 -trimetoxi-benzaldehid-dimetil-acetált oldunk 95 ml

benzolban. Az oldathoz 95 ml di(metoxi-karbonil)-acetilént és 300 mg p-toluolsz.ulfonsav-monohidrátot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás mellet* forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó oldathoz 600 ml 45 metanolt adunk, majd az elegyet 30 C hőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon 202 g l<3,4-dimetoxi-fenil)-2,3--bisz(metoxi-karbonil)-4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-naflalint nyerünk színtelen prizmák formájában. 5C ^ kapott termék olvadáspontja: 1 78-1 79 C.

NMR (DMSO-d.) 5 3,21 (s, 311), 3,45 (s, 3H), 3,73 fs, 3H), 3,74 (s. 3H), 3,82 (s, 3H), 3,92 (s, 3H),

4,0 (s, 3H), 6,5 7,1 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 11-12,5 fszéles 1H)

5E Nujol (cnT ): 1730, 1660, 1595, 1510 max

iii) 0,387 g 62.5%-os nátrium-hidridet 10 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadjuk 4,86 g 1 -(3,4dimetoxi-fenil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)4-hidroxi-6,7,8-00 -trimetoxi-naftalin 100 ml tetralaidrofuránban készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át ke-7