196737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftalin származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 196 737 37. példa 2-bróm-3,4,5-trimetoxi-benzaldehid-dimetil-acetált, 3-etoxi4-metoxi-benzaldehidet és di(metoxi-karboniI)-acetilént az 1. példában ismertetett módon reagálhatunk. Ily módon 65%-os hozammal l-(3- -etoxi4-metoxi-fenil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-4- -hidroxi-6,7,8-trimetoxi-naftalint nyerünk színtelen tűk formájában. NMR (CDCli) 5 3,42 (t, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), J,85 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (q, 2H), 6,76 (s, 3H), 7,56 (a, 1H), 12,21 (s, 1H). , IR Nujol (cm’1)-. 1740, 1655,1590, 1510 max 38. példa i) 680 mg l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-ciklohexil-amíno-6 7-diklór-ftalánt 20 ml éterben oldunk, az oldathoz keverés közben hozzáadunk 0,35 ml 25,4%-os tanolos hidrogén-klorídot, a kicsapódott kristályokat kiszűrjük, majd metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 420 mg l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-ciklohexil-amino-6,7-diklór-ftalán-hidrogén-klori-_ dot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja: 188 °C (bomlik) ii) 300 mg, az i) lépés szerint előállított terméket a 15. példa iv-b) lépésében ismertetett módon kezelve 180 mg l-(3,4-dímetoxi-fenil)-2,3-bisz(metoxi-karbo0 nil)-4-hidroxi-7,8-diklór-naftalinJi nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 209-210 C, megegyezik a 15. példában kapott termékével. 39. példa 3,21 g 2-bróm-3,4,5-trimetoxi-benzaldehid-dimetil-acetált 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot —70°C-ra hűtjük. Az oldathoz keverés közben 4 ml 2,5 mól/l-es butil-litiumot adunk és az elegyet azonos hőmérsékleten 10 percig keverjük. Az elegy - hez ezután az előbbi hőmérsékleten hozzáadjuk 1,66 g 3,4-dimetoxi-benzaldehid 5 fill letfahidfoíuránban készült oldatát, majd az elegyet 0°C-ra melegítjük. Az elegyről az oldószert 30,C-nál alacso nyabb hőmérsékleten ledesztilláljuk. így l-(3,4-dimetoxi-a-hidroxi-benzil)-3,4,5-trimetoxi-benzaldehid-dimetil-acetál-litiumsót nyerünk. Ehhez a vegyülethez 5 ml ecetsavat és 3,8 g di(metoxi-karbonil)-acetilént adunk, és az elegyet 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml metanolt adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük. így 2,9 g l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2.3-bisz(metoxi-karboml)-4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-naftalint nyerünk. A kapott termék olvadáspontja: 178 179°c ÍEz az érték azonos az 1. példa termékére kapott olvadásponttal). 40. példa 62,5%-os nátrium-hidridet tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadjuk ekvimoláris mennyiségű 1 -(3 4-dimetoxi-fenil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-4-hidroxi-6,7,8-trimetoxí-naftalin tetrahidrofuránban készült oldatát. Az elegyet azonos hőmérsékleten egy órán át keverve l-(3v4-dimetoxi-fenil)-2,3-bisz-(meto- Xf-karbonil)-4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-naftalín-nátriumsót nyerünk. Az Így kapott reakcióelegyet a 17. példában ismertetett módon kezelve l-(2,4-dimetoxi-fenil) 3-hidroxi-metil-4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-2-naf- 5 tosav-laktont nyerünk színtelen kristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 261°C- (Ez az érték azonos a 20. példa szerint előállított termék olvadáspontjával.) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű naftalinszármazékok és gyógyászati célra alkalmas kvaterner ammóniám- és fémsóik előállítására - a képletben — R1 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, — R2 jelentése 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-cso port vagy — R* és RTegyütt (a) képletű csoportot képez, — R3 és R4 mindegyike 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy R3 és R4 egyike hidrogénatom, a másik 14 szénatomos alkoxiesoport és az — A gyűrű adott esetben helyettesített benzolgyűrű, amelynek helyettesítői egy metilén-dioxi-csoport vagy 1-3 a következő helyettesítők közül: 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, benzil-oxi-csoport, hidroxilcsoport vagy halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha i) mind R1, mind R2 jelentése metoxi-karbonilcsoport, és az A gyűrű (b) képletű csoport vagy ii) R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése etoxi-karbonil-csoport és az A gyűrű (c) képletű csoport vagy Hi) R és R együttesen (a) képletű csoportot képez és az A gyűrű (b) vagy (c) képletű csoport, R3 és R4 mindegyike 2-4 szénatomos alkoxiesoport R3 'agy és R4 egyike hidrogénatom, a másik 1-4 szénatomos alkoxiesoport, — azzal jelleme zve, hogy az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó a) (I-a) általános képletű naftalinszármazékok előállítására - a képletben — R11 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, — R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, — R3 és R4 mindegyike 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy egyikük hidrogénatom, a másik 1-4 szénatomos alkoxiesoport és az — A gyűrű adott esetben helyettesített benzolgyűrű, amelynek helyettesítői egy metilén-dioxi-csoport, vagy 1-3 a következő helyettesítők közül: 1-4 szénatomos alkilcsoport, 14 szénatomos alkoxiesoport, bCnzil-oxi-csoport, hidroxilcsoport vagy halogénatom —, azzal a megkötéssel, hogy ’i) ha R13 jelentése metoxi-karbonilcsoport, R5 jelentése metilcsoport és az A gyűrű (b) képletű csoport vagy iij ha R11 jelentése hidrogénatom, Rs jelentése etilcsoport és az A gyűrű (c) képletű csoport, R3 és R4 mindegyike 24 szénatomos alkoxiesoport vagy RJ és R egyike hidrogénatom, a másik 14 szénatomos alkoxiesoport — egy (11) általános képletű vegyületet — R5 és R11 jelentése az (I-a) általános képletre megadott - (ÍH) általános képletű aldehiddel - R3, R4 és az A gyűrű 14
