196736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkoxi-metil-éter és alkoxi-metil-észter származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás a glicerin új alkoxi-metil-étereinek és alkoxí-metil-észtereinek az előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új glicerin-éterek és -észterek előnyös kiindulási anyagok a 9-(l ,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guaninnak, valamint e vegyidet észtereinek és étereinek az előállítására. A 9-(l ,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanin (a továbbiakban: DHPG), valamint észterei erős vírusellenes hatóanyagok, amelyeket eddig a 4 355 032. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, valamint a 49 072., 72 027. és 74 306. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentések leírásában ismertetett eljárásokkal állítottak elő. Hasonló szerkezetű és hasonló oldalláncot tartalmazó vegyületeket és ezek előállítási eljárását a 4 347 360. és 4 199 574. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban is ismertették. A jelen találmány értelmében új kiindulási vegyületeket illetőleg köztitermékeket állítunk elő, amelyek lehetővé teszik a DHPG-éterek és -észterek egyszerűbb, kevesebb műveleti lépésből álló és kevesebb nem-kívánatos melléktermékeket szolgáltató eljárással történő előállítását. A múltban a DHPG-nek, valamint étereinek és észtereinek előállítására alkalmazott, a kívánt termék oldalláncának megfelelő közitermékeket oly módon állították elő, hogy például epiklórhidrint benzil-alkohollal, vagy ennek valamely származékával reagáltattak és az így kapott szimmetrikusan helyettesített 1,3-dibenzil-glicerint azután klór-metilezték. A kapott klór-metil-vegyületet acetát- vagy formiát-észterré alakították, majd ezt az észtert reagáltatták guaninnal, a guanin 9-heiyzetű oldalláncának kialakítása céljából, vö.: 4 355 032 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Egy másik szintézis-utat ismertet a 4 347 360. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, amely szerint 1,3-diklór-2-propánok nátrium-benziláttal reagáltatnak, majd az így kapott klór-metoxi-származékot regáltatják tovább a purjn-bázissal. Egy harmadik előállítási eljárást ismertet az 1983. március 3-án közzétett 74 306. sz. európai szabadalmi bejelentés leírása, amely szerint a kívánt oldalláncot glicerin-formáiból, 1,3-dioxan-5-ol és 1,3-dioxalán4- -metanol elegyéből kiindulva alakítják ki. A glicerin-formált acilezik és az elegyet szétválasztják. Az acilezett vegyületet azután cink-klorid jelenlétében ecetsavanhidriddel reagáltatják és az így kapott vegyületet reagáltatják a purin-bázissal. Az ismertetett eljárások általában többlépéses, bonyolult elválasztási és tisztítási műveleteket igénylő eljárások, amelyek során a jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nem kerülnek alkalmazása. Ezért fennállott az igény olyan egyszerűbb, kevesebb műveleti lépésbő] álló, könnyen hozzáférhető vegyülctckből kiinduló és nem-kívánatos izomereket nem eredményező eljárás iránt, amely a terminális észterek szubsztitúcióját is megkönnyíti. Ezt a feladatot oldja meg a találmány szerinti eljárás, amely lehetővé teszi a DHPG-nek, valamint a DHPG 1,3-diészterei, és 1,3-diéterei széles körének előnyös, egyszerű módon történő előállítását. A találmány szerinti eljárással a csatolt rajz szerinti (A) általános képletnek megfelelő vegyületeket — ebben a képletben R1 és R3 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 2—20 szénatomos alkanoil-, 1-adamantanoil-, benzoil-vagy feniH 1 ~4 szénatomos)-alkil-csoport, R4 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport - állítunk elő, oly módon, hogy a) valamely (B) általános képletű vegyületet - ahol R4 jelentése a fentivel egyező és a két R4 szubsztituens jelentése egymástól független - egy Lewis-say katalitikus mennyiségének jelenlétében valamely (C*) általános képletű vegyülettel - ahol R1 és R3 jelentése a fentivel egyező és R® jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk, vagy b) valamely (D) általános képletű vegyületet — ahol R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport — egy protikus sav jelenlétében valamely (E) általános képletű vegyülettel — ahol R1 és R3 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — reagáltatunk és a kelenkezett (A) általános képletű vegyületet elkülönítjük a reakcióelegyben szintén jelenlévő (C*) általános képletű vegyülettől, és kívánt esetben egy kapott, R1 és R3 helyén alkilcsoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületet a megfelelő savanhidriddel reagáltatva R‘ és R3 helyén a fenti meghatározásnak megfelelő acilcsoportot tartalmazó (A) általa'nos képletű vegyületté alakítunk át. A fenti meghatározásnak megfelelő és találmány szerinti eljárással előállítható új (A) általános képletű vegyületek, amint fentebb már említettük, előnyösen alkalmazhatók az ismert gyógyhatású (J) általános képletű vegyületek — ebben a képletben R1 és R jelentése egyezik a fentebb megadottal, R5 jelentése pedig aciicsoport vagy hidrogénatom — előállítására oly módon, hogy valamely, a fenti meghatározásnak megfelelő (A) általános képletű vegyületet, adott esetben valamely hexa-(rövidszénláncú)-alkil-szüazán jelenlétében egy adott esetben az amiriocsoporton acilcsoporttal védett guaninnal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott reakcióterméket egy rövidszénláncú alkanollal kezeljük. A találmány szerinti eljárással előállítható és a (J) általános képletű guaninszármazékok előállítása során kiindulási anyagként alkalmazható (A) általános képletű vegyületek és a (C ) általános képletű köztitermékek - ezekben a képletekben R1, R3, R4 és R6 jelentése a fent megadottal egyező - új, az eddigi irodalomban nem ismertetett vegyületek. A jelen leírásban és az igénypontokban szereplő általános fogalmak jelentése - amennyiben a szövegben más kifejezetten megadva nincs - a következő: Rövidszénláncú alkilcsoport: 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoport, mint metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butilstb. csoport. Pívalinsav alatt 2,2-dimetil-propjonsav értendő. 1 -Adamantanoil-csoport alatt a csatolt rajz szerinti (a) képletű csoport értendő. Fenilcsoport alatt hattagú, 3 kettőskötést tartalmazó homociklikus szénhídrogértcsoport éretendő. A sav kifejezést ebben a leírásban általában vagy valamely konkrétan megnevezett sav, például pivalinsav megjelölésére, vagy olyan jelzővel alkalmazzuk, mint például protikus sav vagy Lewis-sav. Lcwis-sav alatt olyan sav értendő, amelynek nincs elvonható protonja. Ilyen például a Be/CH3)j BFi, B/O-alkil/s, Al(CH3), A1(C1)j, F3f, Mgi+, Ca5^, Cu , TiCl« , HgI+, Coí+, FeJ+, Zn1+ és hasonlók. A Lewis-196.736 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
