196732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-származékok intermedierjeinek előállítására
1 2 re nincs szükségünk, ín situ hídrolizáljuk, anélkül, hogy elkülönítenénk, víz hozzáadásával, és a szabad karbonsav alakjában különítjük el a (XIX) általános képletű szilil-étert, A kapott (XIX) általános képletű szabad karbonsavat ezután a (IX) általános képletű aldehiddé alakítjuk Ez bármilyen alkalmas módszerrel történhet,amelyek közül négyet ismertetünk, hogy példákat mutassunk be az előnyös módszerekre. Egy lehetőség az, hogy a (XIX) általános képletű karbonsavat észterezzük, a képződő (XX) általános képletű észtert redukáljuk, a kapott (X) általános képletű alkoholt pedig oxidáljuk a (IX) általános képletű aldehiddé. Egy másik lehetőség szerint a (XIX) általános képletű szabad karbonsavat a (X) általános képletű alkohollá redukáljuk, majd az a (IX) általános képletű aldehiddé oxidáljuk. Egy harmadik alternatíva az, hogy a (XIX) általános képletű szabad karbonsavat észterezzük, majd a kapott (XX) általános képletű észtert közvetlenül a (IX) általános képletű aldehiddé redukáljuk. A negyedik alternatíva szerint a (XIX) általános képletű szabad karbonsavat először savhalogeniddé (acil-kloriddá) alakítjuk, majd pedig Rosenmund-reakcióval állítjuk elő belőle az aldehidet. Az első alternatívával az első lépés a (XIX) általános képletű szabad karbonsav észterezése a szokásos észterező módszerekkel, például alkil-jodid vagy diazo-alkán alkalmazásával. Az alkil és alkán kifejezések definíciója megegyezik a kisszénatomszámú alkilcsoportéval. Ha a reagens valamely alkil-jodid, előnyösen metil-jodid, a reakciót aprtikus oldószerben vitelezzük ki, például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban, amely egy gyenge bázist, például nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmaz. Az alkil-jodidot nagy feleslegben, így 7-10 mól-ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk, és megfelelően nagy mennyiségben használjuk a bázist is. A reakciót előnyösen közömbös atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában vitelezzük ki, kissé emelt hőmérsékleten, ügyelve azonban arra, hogy ne lépjük túl az alkil-jodid forráspontját. Ha az alkalmazott reagens metil-jodid, a reagáltatást előnyösen 40—45 °C-on végezzük. A reakció lejátszódásához rendszerint hosszabb idő, általában 16-24 óra szükséges. A reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizhetjük. Ha a fenti reakcióidő alatt nem válik teljessé a reakció, további ekvimoláris mennyiségű alkil-jodidot és megfelelő mennyiségű bázist adunk a reakcióelegyhez, és a reagáltatást a leírt módoii folytatjuk. Ezt az eljárást addig ismételjük meg, amíg a reakció be nem fejeződik. Diazo-alkán, előnyösen diazo-metán alkalmazása esetén a diazo-metán előállításánál és szabad karbonsavval történő reagál tatásánál szokásos módszereket használjuk. Lásd F. Arndt, Org. Syn. Coll., Vol. II, 165 (1943) és H. von Pechmann, Chem. Bér., 27., 1888 (1894) és 28,855 (1895). Az első alternat/va második lépésében a kapott (XX) általános képletű karbonsavésztert fémhidriddel, így diizobutil-alumínium-hidriddel, lítium-alumínium-hidriddel stb. redukáljuk a (X) általános képletű alkohollá. A redukciót olyan oldószerben végezzük, amely összeférhető a kiválasztott redukálószerrel, előnyösen közömbös atmoszférában és 50 °C alatti hőmérsékleten , körűibe! ül legfeljebb 4 órán át. Ha a redukálószer diizobutil-alumínium-hidrid, akkor a redukciót toluolban, benzolvan vagy hasonló, apoláros oldószerben vitelezzük ki. A diizobutil-alumínium-hidrid és toluol elegyét a (XX) általános képletű karbonsavészter hűtött oldatához adjuk, majd hagyjuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegdjen fel. A reakció rendszerint 30-45 perc alatt befejeződik. A redukció kivitelezésére 2,5 mól-ekvivalens mennyiségű diizobutil-alumínium-hidridet használunk. A redukció lefolyásátvékonyréteg-kromatográftás vizsgálattal ellenőrizhetjük, és ha nem ment végbe teljesen, további hidridet adagolhatunk, és a reakcióelegy keveréséi: további mintegy 30 percig folytathatjuk. A reagálatlan hidridet víz és alkálifémsó, például nátrium fiiorid vagy nátrium-szulfát hozzáadásával bontjuk el. A (XX) általános képletű karbonsavésztert úgy is redukálhatjuk, hogy lítjum-alumínium-hidridet alkalmazunk poláros oldószerben, így etil-éterben, tetrahidrofuránban stb. A lítium-alumínium-hidridet hasonló arányban vesszük és ugyanolyan reakciókörülményeket választunk, mint a diizobutil-aluntínium-hidridnél. A (X) általános képletű alkoholt enyhe oxidálószer segítségével oxidáljuk a (IX) általános képletű aldehiddé. Számos enyhe oxidálószer közül választhatunk, előnyösen azonban króm(VI)-trioxidot, piridinium-dikromátot vagy piridinium-klór-kromátot használunk. Különösen előnyös oxidálószer a króm(Vl)-trioxid, piridin, hexametil-foszforsav-triamid, 3,5-dimetil pirazol stb., célszerűen piridin jelenlétében, vagy a piridimum-klór-kromát nátrium-acetát és szerves oldószer, például diklór-metán, diklór-etán stb., előnyösen diklór-metán vagy az említett oldószerek elegyei jelenlétében. A redukciót -10 és 30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 15-25 °C-on végezzük, 30 perc és 2 óra közötti ideig, előnyösen 15—45 percig. A redukciót célszerűen vízmentes körülmények között, közömbös atmoszférában, például nitrogén alatt vitelezzük ki. A második alternativa értelmében a (XIX) általános képletű karbonsavat közvetlenül redukáljuk a (X) általános képletű alkohollá, majd ez utóbbit a (IX) általános képletű aldehiddé oxidáljuk. Az első lépésben a karbonsav redukcióját borán-metil-szulfiddal végezzük. A karbonsavat poláros oldószerben oldjuk, az oldatot 0—25 °C közötti hőmérsékletű fürdőben tartjuk, és a rendszert vízmentes nitrogéngázzal átöblítjük. Ezután keverés közben hozzácsepegtetünk mintegy 3 mól-ekvivalens mennyiségű borán-metil-szulfidot, és a keverést legfeljebb mintegy 6 órán át, előnyösen 3,5 órán át folytatjuk, miközben végbemegy a redukció. A kapott (X) általános képletű alkoholt a fentebb leírt módon oxidáljuk a (IX) általános képletű aldehiddé. A harmadik alternativa szerint a (XIX) általános képletű karbonsavat először a fentebb már ismertetett módszerekkel észterezzük, majd a kapott (XX) általános képletű észtert közvetlenül az aldehiddé redukáljuk diizobutil-alumínium-hidriddel, alacsony hőmérsékleten. A redukálószert hasonló mólarányban alkalmazzuk, mint fentebb megadtuk, azonban ebben az esetben a redukciót -70 °C körüli hőmérsékleten vitelezzük ki. A negyedik alternativa értelmében a (XIX) általános képletű karbonsavat először savhalogeniddé (klódé.73 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 r 55 60 3
