196712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fehérjementesített borjúvérből származó extraktanyagok egyidejű szárítására és granulálására
1 2 jától függően a felpermetezendő oldat össztérfogatának 75—85%-át, az előbb megadott körülmények között permetezzük fel, ahol a keverék nem agglomerálódík, míg az oldat maradék térfogatának felpermetezésekor a beáramló fluidizáló gáz hőmérsékletét csökkentjük és/vagy a bepermetezési sebességet növeljük, hogy nagyobb vízmennyiség kerüljön bepermetezésre, mint amennyi egyidejűleg elpárologhat, és ennek következtében a fluidágyban levő víztartalom az agglomerálódáshoz és granuláláshoz szükséges értékre emelkedjen. Az is lehetséges azonban, hogy az egész oldattérfogatot olyan körülmények között permetezzük fel, ami nem vezet agglomerálódáshoz, és utána növeljük a víztartalmat a fluidágyban tiszta víz bepernretezéséve! a granuláláshoz szükséges értékre. Amint a víztartalom a fluidágyban a körülbelül 35 tömeg%-os értéket meghaladja, megindul az agglomerálódás, és egyenletes, egységes granulátum képződik. Az egész granulálási folyamat alatt a fluidizált anyagban a víztartalom az előbb megadott határok között tartódik. A víztartalom beállításától függően kaphatunk a találmány szerinti eljárással reprodukálható módon olyan granulátumokat, amelyek átmérője 0,03-tó] 2 mm-ig, előnyösen 0,05-től 1 mm-ig terjedő tartományon belül van. Ha a kívánt nagyságú granulátum keletkezett, akkor a fluidizáló gáz hőmérsékletének növelésével a szárítószakaszba lépünk, a granulátum hőmérsékletét emeljük. A maradék víz eltávolításához a granulátum hőmérsékletét rövid időre, például 5—15 percre, az extraktanyagok stabilitásának és a granulátum minőségének befolyásolása nélkül 40-45 °C-ra, előnyösen 40—43 °C-ig emelhetjük. Ily módon az összsúlyra vonatkoztatott legfeljebb 1,5—3 tömeg% víztartalmú granulátumokat kapunk. A találmány szerinti eljárás gazdaságos, egyszerű és jól reprodukálható. Fehérjementesített borjúvérből származó extraktanyagok vizes koncentráutmából 58 kg száraz, préselésre kész granulátom előállításához folyamatos munkamenet esetén például csak körülbelül 7 óra szükséges, míg ugyanilyen mennyiségnek a technika jelenlegi állása szerint történő fagyasztva szárítása körülbelül 7—9 napot igényel. A találmány szerint előállított granulátum magas súlyarányban tartalmaz extraktanyagokat, és egyenletes szemcsenagyság esetén kiváló önthetőségi képességekkel rendelkezik, amelyek lehetővé teszik nagy súlyállandóságú és nagy stabilitású szilárd gyógyszerformákká yaló feldolgozását. Előnyös alkalmazási cél a találmány szerinti granulátum felhasználása olyan szilárd gyógyszerformák előállítására, amelyek hatóanyagként a fehcijementesített borjúvérből származó extraktanyagokat tartalmaznak. Előnyösen préselményeket, például kívánt formájú és nagyságú tablettákat, drazsékat, drazsémagokat vagy más nyomással készített termékeket állítunk elő. A találmány szerint előállított granulátum közvetlenül vagy a galenusi gyakorlatból ismert további segédanyagok, például tablettakötők, töltőanyagok, tartósítószerek, tabletta mállasztószerek és hasonlók hozzákeverése után préselhető. Ezeknek a segédanyagoknak a fajtája és mennyisége a préselmények kívánt mechanikai szilárdságához és oldódási sebességéhez igazodik. A préselés előtt hozzákeverendő segédanyagokként például sztearátok, így magnézium-sztearát, kalcium-sztearát és hasonlók vagy a tablettázásnái rendszeresen használt egyébb sikosítószerek, például talkum vagy telített természetes zsírsavak glicerinészterei, mint például a kereskedelemben Precirol néven forgalmazott anyag, megfelelők a kész preparátum össztömegére vonatkoztatva 1-10 tömég%-nyi mennyiségben. A kész preparátumok dózisegységenként például 150—250 mg extraktanyagot tartalmaznak 300—500 mg tabletta vagy drazsémag össztömeg esetén. A találmány szerinti granulátumok felhasználásával előállított szilárd gyógyszerformák szobahőfokon való hosszabb tárolás esetén sem mutatnak semmilyen elszíneződést, és minőségi paramétereik állandósága javult. A következő példák szemléltetik részletesebben a találmányt: a) A granulátum előállítása: 1. példa 3000 g egyenlő tömegrésznyi Avicel PH 101-ből (mikrokristályos cellulóz) és Polyplasdone-ból (térhálósított polivinilpirrolidon) készített keveréket beletöltünk egy 7 liter névleges térfogatú fluidizációs granulator anyagtartályába, és óránként 500 m3 80 °C hőmérsékletű levegőáram betáplálásával egyenletes fluidágyat hozunk létre. 20 liter 20%-os vizes extraktanyag-oldatot 1 liter 20%-os vizes Kollidon K25 (1-vinií-2-pirrolidon polimere) oldattal elegyítünk, egy tömlőpumpával egy kétfokozatú fúvókába vezetjük, és a fluidágyba permetezzük. A permetezési sebességet úgy szabályozzuk, hogy a fluidizációs granulátorban 28—30 °C-os fluidágy-hőmérséklet és a fluidágyban körülbelül 15 tömeg% állandó víztartalom állítódjék be, és a bepermetezett és elpárolgó vízmennyiség egyensúlyban legyen, és semmilyen agglomerálódás ne legyen megfigyelhető. Ezen körülmények fenntartásához átlagosan percenként 70 g oldat bepermetezése szükséges. Miután az összes oldattérfogat körülbelül 3/4 részét bepermetezzük, a bevezetett levegő hőmérsékletét 30 °C-ra csökkentjük, és az oldat fennmaradó részét változatlanul maradó permetezési sebességgel bepermetezzük. Az állandó víztartalom a fluidágyban növekszik, és 38-40 tömeg%-os víztartalomnál megindul a por agglomerálódása. Ennél a víztartalomnál a granulálási addig folytatjuk, amíg az egész pormennyiségből 0,06—0,8 mm átmérőjű granulátum képződik. A bepermetezés befejezése után a bevezetett levegő hőmérsékletét ismét 60—80 °C-ra emeljük, és ezzel megkezdjük a szárításirszakaszt. A granulátum hőmérséklete a szárítás alatt 30—32 °C. A szárítás akkor fejeződik be, ha a granulátum hőmérséklete emelkedik. A maradék víz eltávolítása céljából a granulátum hőmérsékletét 15 percig 43 °C-on tartjuk. így 7350 g következő tulajdonságokkal rendelkező granulátumot kapunk: extraktanyag-tartalom 544,2 mg/g granulátum Kollidon K 25 27,3 mg/g granulátum Avicel PH 101 204,0 mg/g granulátum Potyplasdone 204,0 mg/g granulátum maradék víztartalom körülbelül 20 mg/g granulátum ami körülbelül 2%-nak felel meg átmérő 0,08-tól 0,8 mm-ig. 196.7! 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
