196711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagy savmegkötő kapacitásu, időben elnyújtott hatástartalmu, megnövelt biohasznosíthatóságu gyomorsav közombösítő gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 cellulóz-glikolsav (karboxil-metil-cellulóz-H), keményítő-glikolsav (karboximetil-keményítő-H), karboxipolimetilén (pl. a Carbopo] 940 kereskedelmi néven ismert készítmény), akrilsav- és metakrilsav-polimerek (mint az Eudragit kereskedelmi néven ismert, akrilsav- és nretakrilsav-polimereket tartalmazó készítmények, különösen az Eudragit L 100-55 jelzésű, gyógyszerészeti segédanyagként is alkalmazott készítmény) jönnek tekintetbe. A polimer jellegű gyenge szerves savat, amint fentebb már említettük a) csupán elnyújtott hatóanyag-felszabadítású készítmény előállítása esetén a bázikus anyag teljes mennyiségével való reakcióbalépéshez elegendő menynyiségben, b) kombinált azonnali és elnyújtott hatású készítmények előállítása esetén - a kétféle hatás kívánt arányának megfelelően — kisebb mennyiségben, c) bulk hashajtó hatású készítmények esetében számottevő feleslegben alkalmazzuk. Az adott esetben alkalmazandó legelőnyösebb mennyiség a bázikus anyag reakciöképes bázikus csoportjai és a polimer szerves sav szabad karboxilcsoportjai számának alapján határozható meg. A találmány szerinti eljárásban a bázikus magnézium- illetőleg alunríniumvegyület időben elnyújtott hatásának biztosítására alkalmazott vízzel duzzasztható, polimer jellegű gyenge szerves savnak ez a hatóanyag-felszabadítást késleltető hatása azon alapul, hogy ezeknek az anyagoknak a viszkozitása bázikus anyaggal való sóképzési reakció következtében erősen megnövekszik , a víz jelenlétében duzzadó polimer szerves savnak a bázikus anyaggal képezett sója a gyomorban nagy viszkozitású, erősen tapadó masszát képez, amelyből a gyomorsósav csak lassan tudja a bázikus hatóanyagot kioldani. A duzzadóképes polimer jellegű szerves savaknak ez a tulajdonsága kísérletileg is szemléltethető: a 2. ábrán az Eudragit L 100-55 1%-os vizes diszperziója viszkozitásának a pH-értéktől való függését mutatja. Látható, hogy az eredetileg kis viszkozitású savas diszperzió viszkozitása növekvő mennyiségű nátrium-hidroxiddal való sóképzés során mind a kezdeti, mind pedig a gélszerkezet megbontása folytán beálló, ismételt mérésekkel elérhető egyensúlyi viszkozitás egy maximumot ér el, majd a (fiziológiai körülmények között be nem következő) igen nagy pH-értékek felé ismét csökken. A gyengén lúgos pH-értéknél mutatkozó viszkozitás-maximum elérhető a bázikus magnéziumvegyületekkel történő isóképzések útján is.- A vízzel duzzasztható, polimer jellegű gyenge szerves savaknak ez a tulajdonsága érvényesül a találmány szerinti eljárásban is: a magnéziummal való sóképzés útján megnövekedett viszkozitású, erősen adhezív polimer a bázikus antacid szer hatásfenntartó adagjának a gyomorban való tartózkodási idejét növeli és az antacid hatóanyag felszabadulását időben elnyújtja-A találmány szerinti készítmények előállítása során a bázikus vegyületnek a duzzasztható polimer szerves savval való reakciója víz jelenlétében megy végbe és a reakció lefolyása időfvesz igénybe. Ezért előnyös, ha a bázikus anyag és a duzzasztható polimer szerves sav keverékét a nedves massza granulálása előtt egy ideig állni hagyjuk, így elegendő idő van a polimer szerves sav duzzadásának és a bázikus vegyülettel való reakciójának a lefolyására. Ezt a célt, a bázikus vegyület és a polimer sav reakciójának elősegítését az eljárás egy másik előnyös kiviteli módja szerint oly módon is elérhetjük, hogy a polimer szerves savat előbb vízzel duzzasztjuk és a duzzasztott anyaghoz keverjük azután a bázikus vegyületet. Az így kapott keverékhez azután a kívánt összetételtől függően további bázikus vegyületet és/vagy a granuláláshoz alkalmas konzisztencia elérése érdekében további vizet adhatunk, majd a kapott nedves masszát granuláljuk. A száraz granulátumhoz tablettákká sajtolás vagy más szilárd készítménnyé alakítás előtt kívánt esetben különféle a gyógyszerészeiben szokásos segédanyagokat, különösen ízjavító és/vagy illatosító anyagokat, mint mamutot, xilitet és/vagy illóolajokat, a tabletták szétesését elősegítő anyagokat, mint térhálósított polivinil-pirrolidont és hasonlókat is adhatunk. A találmány szerinti készítmények előállíthatok folyékony szuszpenzió alakjában is. így a bázikus vegyület és a polimer sav keverékét granulálás helyett nagyobb mennyiségű vízzel szuszpenzióvá alakítjuk, ezt azután, esetleg további vízzel hígítva,célszerűen tartósítószer, mint nátrium-benzoát hozzáadásával, antacid szerként alkalmazhatjuk, vagy más fiziológiailag előnyös termékké, például antacid hatású üdítő itallá dolgozhatjuk fel. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli mód"jait-közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 500 g magnézium-oxidot és 50 g száraz poralakú akrilsav-polimerizátumot (Carbopol 940) összekeverünk, homogenizálunk és a 0,5 mm fonalközű szitán ■átszitált porkeverékhez 600 g iontalanított vizet adunk. Az összegyúrt nedves masszát 24 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 2 mm lyukbőségű szitán átnyomva granuláljuk és a granulátumot megszárítjuk. Az 1,2 mm lyukbőségű szitán granulált száraz granulátumhoz 170 g manilitot, 23,5 g térhálósított polivinil-pirrolidont (Polyplasdon XL kereskedelmi elnevezésű készítményt), 2 g hidrofobizált kolloid kovasavat (Aerosil R 972 készítményt) és 1,5 g szacharimid-nátriumot keverünk, majd ezt a keveréket 0,75 g egyenkénti tömegű tablettákká sajtoljuk. Az így előállított antacid készítmény időben elnyújtott hatását — a gyógyszerkönyvi minőségű magnézium-oxiddal összehasonlítva — a 3. ábrán látható neutralizációs görbe szemlélteti. A 3. ábrán látható, hogy az állandóan 3 pH-értékű, 37 °C hőmérsékletű, percenkét 300 fordulattal kevert savas közegben a magnézium-oxid csaknem azonnali semlegesítésével szemben az 1. példa szerinti, azonos mennyiségű magnézium-oxidot tartalmazó készítmény semlegesítése még 120 perc után sem fejeződik be. 2. példa 50 g cellulóz-glikolsavat (a VI. Magyar Gyógyszel, könyv előírásainak megfelelő minőségű karboxi-metil-cellulóz-nátriumból 20% legtöményebb sósavat tartalmazó alkohollal történő lecsapásával előállított karboxi-metil-cellulóz-H) 100 g iontalanított vízzel 40 °C-on 2 óra hosszat duzzasztunk, majd 500 g magnézium-oxidot és további 700 g vizet keverünk hozzá és az egészet homogén masszává gyűljük. A nedves masszát az 1. példában leírt módon granuláljuk és dolgozzuk fel tovább tablettákká. 196.7: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
