196710. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként ciprofloxacint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, amely hatóanyagként 1 -ciklopropil-6- -fluor-l,4-dihidro4-oxo-7-(l-piperazinil)-kinoIin-3- ■karbonsav, amelyet a továbbiakban ciprofloxacinnak nevezünk. A találmány szerinti eljárással ezeket a gyógyászati készítményeket kapszulaként és tablettaként állítjuk elő. Az 1 -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-7-(l -piperazinil)-kinolin-3-karbonsav alkalmazása és ezek fiziológiailag elfogadható származékai a 49 355 számú európai szabadalmi leírásból és a 3 142 854 számú NSZK-beli szabadalmi leírásból ismertek. A 3 333 719 számú NSZK-beli szabadalmi leírásban megadják a ciprofloxacin tejsavas oldatát, amelyet injekcióként és infúzióként alkalmaznak. Jelen találmányunk olyan orálisan alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik, amelyek 30-95 tömeg% mennyiségben a technika állása szerinti ismert módon előállított 1-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-kinolin-3-karbonsavat, vagy valamely sóját 4.5- 25,0 tömeg% cellulóz alapú száraz kötőanyagot, 0,0—30,0 tömeg% keményítő alapú széthullást elősegítő anyagot, 0,5-10,0 tömeg% cellulózszármazék és/vagy térhálósított polivinil-pirrolidon alapú széthullást segítő szert, 0,0-2,0 tömeg% gördülékenységet segítő anyagot, és 0,0—3,0 tömeg% kenőanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények rendkívül hosszú ideig eltarthatók és kiemelkedő a biológiai alkalmazhatóságuk. A találmány szerinti eljárással előállítható készítmények az előnyösen 60,0—90,0 tömeg% 1-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-7-(l-piperazini])-kinolin-3-karbonsavat hidrogén-klorid monohidrát só formában tartalmazzák. Előnyösek továbbá azok a gyógyászati készítmények, amelyek 60—90 törnek hidrogén-klorid-monohidrát só formában jelenlévő l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-7 •( 1 -piperazinil)-kinolin -3-karbonsavat,' 4.5- 15,0 tömeg% cellulózalapú száraz kötőszert, 5.0— 16,0 tömeg% keményítő alapú szétesést segítő szert, 1.0— 7,0 tömeg% cellulózszármazék és/vagy térhálósított polivinil-pirrolidon alapú szétesést segítő szert, 0,5-1,0 tömeg% gördülékenységet segítő szert, és 0,5-1,0 tömeg% kenőanyagot tartalmaznak és azok a készítmények, amelyek 72.4- 72,8 tömeg% hidrogén-klorid-monohidrát só formában lévő (1-ciklopropil-6-fluor-l ,4-díhidro4- -oxo-7-0 -piperazinil)-kinolin-3-karbonsavat, 7.0— 9,0 tömeg% cellulóz alapú száraz kötőanyagot, 9.0— 12,0 tömeg% keményítő alapú széthullást segítő anyagokt, 4.0— 5,0 tömeg% cellulózszármazék alapú és/vagy térhálósított polivinil-pirrolidon alapú széthullást segítő szert, 0,6-0,8 tömeg% gördülékenységet segítő anyagot, és 0,6)0,8 tömeg% kenőanyagot tartalmaznak.-Különösen előnyösek azok a gyógyászati készítmények, amelyek 72.4- 78,8 tömeg% hidrogén-klorid-monohidrát-só formában lévő 1 -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4- -oxo-7-(l-piperazinil)-kinolin-3-karbonsavat, 7.0— 9,0 tömeg% mikrokristályos cellulózt, 9.0— 12,0 tömeg% kukoricakeményítőt, 4.0— 5,0 tömeg% térhálósított polivinil-pirrolidont, 0,6-0,8 tömeg% kolloid szilícium-dioxidot, és 0,6-0,8 tömegé, magnézium-sztearátot tartalmaznak. Száraz kötőanyagként előnyösen nagy tisztaságú, mikrokristályos cellulózt alkalmazunk, amelynek molekulatömege 30000—50000, részecskemérete 10—50 /r, és víztartalma 4—6 tömeg%. Széthullást segítő anyagként a használható keményítő fajtákat, így különösen kukoricakeményítőt alkalmazunk, de felhasználhatjuk a cellulóz származékokat és/vagy térhálósított polivinil-pirrolidonokat. Erre a célra alkalmazható cellulóz származékok például a nátrium-karboxi-metil-cellulóz. A térhálósított polivinil-pirrolidon kereskedelemben kapható, így például KoIIidon® Cl (BASF AG, Ludwigshafen (D)) vagy Plasdone® XL (General Aniline Film Corp., New York (USA)) kereskedelmi néven kerül forgalomba. Gördülékenységet segítő anyagként felhasználhatunk por formájú, gyakran púder alapanyagként alkalmazott anyagokat, amelyek olyan tulajdonságúak, hogy egyéb, bizonyos mértékben tapadó, por formájú anyagokat gördülékenyebbé és jobban önthetővé tesznek. Megfelelő például az Aerosil® nagytisztaságú röntgen amorf szilícium-dioxid (> 99,8% szilícium-dioxid), Aerosil® 972, tiszta szilícium-dioxid, amely kémiailag megváltozott metilcsoportja miatt hidrofób tulajdonságú, és a Nal®, Nal® RS, a rizskemény ítöből előállított portformájú termék (HP. Fiedler Gyógyászati segédanyagok lexikona, kozmetika és határos területek, Captor KG, Aulendorf Württ. (D)). A széthullást és gördülékenységet segítő anyagok, így a PVPP (a térhálósított, polivinil-pirrolidon) és az Aerosil® a gyors in vitro hatóanyagfelszabaduláshoz szükségesek. Kenőanyagként alkalmazhatunk például talkumot, kalcium- és magnézium-sztearátot, valamint szilárd poli(etilén-glikolt). Előnyös a magnézium-sztearát. A találmány szerinti hatóanyagkészítményt úgy állítjuk elő, hogy a ciprofloxacin hatóanyagot 30,0-95,0 tömeg%-ban (a készítmény teljes mennyiségére vonatkoztatva) 4,5—25,0 tömeg% cellulóz alapú száraz kötőanyaggal, adott esetben legfeljebb 30,0 tömeg% keményítő alapú széthullást segítő anyaggal, 0,5-10,0 tömeg% cellulóz származék és/vagy térhálósított polivinil-pirrolidon alapú széthullást segítő anyaggal és adott esetben legfeljebb 2,0 tömeg% gördülékenységet segítő anyaggal, valamint adott esetben legfeljebb 3,0 tömeg% kenőanyaggal keverjük össze, és a keveréket szárazon tömörítjük, aprítjuk, szitáljuk és adott esetben tablettává préseljük, vagy kapszulává töltjük. A találmány szerinti eljárás egyik változata szerint a hatóanyag elegyet egy ciklonos granulátorban folyamatos víz vagy vizes kötőanyag oldat porlasztása közben és egyidejűleg meleg levegő bevezetésével granuláljuk, szárítjuk, az előállított granulátumot szitáljuk és adott esetben tablettává préseljük. Ejy másik eljárásváltozat szerint a ciprofloxacin hatóanyagot a cellulóz alapú száraz kötőanyaggal, adott esetben keményítő alapú széthullást segítő anyag jelenlétében és további ceüulózszármazék 196.710 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
