196705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil nikorandil készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás stabil nikorandil-[N-{2- -hidroxi-etil)-nikotinamid-nitrát-észter]készítmények előállítására. Közelebbről, a találmány nikorandilt, legalább 0,5 tömeg% környezeti hőmérsékleten szilárd, hosszúszénláncú zsírsavat vagy hosszúszénláncú zsíralkoholt és kívánt esetben legalább 0,1 tömeg% telített vagy telítetlen dikarbonsavat vagy aromás hidroxi-savat - így fumársavat, oxálsavat, szalicilsavat, borkősavat vagy glutársavat — tartalmazó stabil készítmény előállítására vonatkozik. A nikorandil szívkoszorúér-tágító és szívkoszorúér-összehúzódást gátló hatással rendelkezik, és különféle típusú angina pektoriszok kezelésére használható, miközben a szív-érrendszeri keringés dinamikájára és a szív-funkciókra minimális hatást fejt csak ki (17463/ 1983 számon közzétett, és 9323/1978 számon közrebocsátott japán szabadalmi leírások). A nikorandil-készítmények száraz állapotban viszonylag stabilak, de nedves körülmények között instabilak, így előállításuk és tárolásuk során különös gondot kell fordítani arra, hogy a készítmény ne érintkezzen közvetlenül nedvességgel, például nedvesség ellen tökéletesen védő csomagolással kell ellátni, ami viszont meglehetősen drága. A nikorandilt kristályos formában is viszonylag stabil, de kimutatható, hogy ha a nikorandilt szokásos módon tablettává préselik, instabillá válik, és a tabletta nikorandil-tartalma kimutathatóan csökken az idővel. A fenti probléma elkerülése a rikorandil-kristályokat szokásos módon egy vagy több környezeti hőmérsékleten szilárd, zsírszerű vagy viaszos anyaggal vonják be a tablettává préselés előtt (145659/1982 számon közrebocsátott japán szabadalmi leírás). Ez a módszer valóban hatásos módja a nikorandil stabilizálásának, azonban nagyon költséges, mivel nemcsak megfelelő berendezést igényel a nikorandil-kristályok szokásos hőmérsékleten szilárd zsírokkal vagy viaszokkal való bevonására, hanem a bevonat elkészítése is időigényes művelet. Célunk olyan eljárás kidolgozása volt, amelynek segítségével nemcsak nedves körülmények között, hanem a tablettakészítés során kifejtett présnyomás mellett is stabil nikorandil-készítmények állíthatók elő. Mivel a nikorandil-készítmények stabilitása a tablettakészítéskor kifejtett présnyomás növelésével csökken, felismertük, hogy a nikorandil-kristályok deformálódását és kristályrácsuk felbomlását kell elkerülni, amely a kompressziós erő hatására jön létre. A préseléskor a porrészecskék közötti súrlódás csökkentésére szokásosan magnézium-sztearátot vagy kalcium-sztearátot használnak. Ezért a nikorandilt fokozatosan növekvő mennyiségű (a szokásosan alkalmazott mennyiség 1 —2-szeresénél 10-szereséig növekvő mennyiségű) fenti síkosítóanyaggal kevertük, és tablettává préseltük a keveréket, azonban az így kapott tabletta sem volt megfelelő a nikorandil stabilitása szempontjából. Meglepő módon viszont azt tapasztaltuk, hogy ha a nikorandilt környezeti hőmérsékleten szilárd, hoszszúszénláncú zsírsavval vagy hosszúszénláncú zsíralkohollal, és kívánt esetben bizonyos szerves savval összekeverjük, az elegyet tablettává préselve jelentősen megnövekedett stabilitású nikorandil-készítményt kapunk. A találmány szerinti eljárás a fenti felismerésen alapul. A találmány szerinti eljárás teljesen eltérő a nikorandil-kristályok ismert, szokásos körülmények között szilárd zsírokkal vagy viaszokkal való bevonásától. A találmány egyrészt stabil nikorandil-készítmény előállítására vonatkozik, oly módon, hogy a nikorandilt a készítmény össz-tömegére vonatkoztatva legalább 0,5 tömeg% mennyiségű, hosszúszénláncú zsírsavval vagy hosszúszénláncú zsíralkohollal keverjük, amelyek környezeti hőmérsékleten szilárdak. A találmány másrészt stabil nikorandil-késztímény előállítására vonakozik, oly módon, hogy a nikorandilt a készítmény össz-tömegére vonatkoztatva legalább 0,1 tömeg% mennyiségű telített vagy telítetlen dikarbonsavval vagy aromás hidroxi-savval, és legalább 0,5 tömeg% mennyiségű hosszúszénláncú zsírsavval vagy hosszúszénláncú zsíralkohollal keverjük, amelyek környezeti hőmérsékleten szilárdak. A találmány szerinti eljárás, azon kívül, hogy stabil nikorandil-készítmény előállítását teszi lehetővé, azzal az előnnyel is rendelkezik, hogy nem kell a nikorandil-kristályokat bevonattal ellátni, és így nem igényel bevonó-berendezést sem. Az 1. ábrán bemutatjuk a 8. példa szerint előállított lassú hatóanyagfelszabadulást biztosító nikorandil-tabletta kioldódási profilját (- • ") és egy összehasonlító példa szerint előállított tabletta kioldódási profilját (- o -). A találmány szerinti eljárás értelmében a nikorandil-kristályból és a gyógyszerkészítésben szokásosan használt segédanyagokból — például hordozóanyagból vagy kötőanyagból - álló készítmény legalább 0,5 tömeg% környezeti hőmérsékleten szilárd, hosszúszénláncú zsírsavval vagy hosszúszénláncú zsíralkohollal, és kívánt esetben legalább 0,1 tömeg% fent definiált szerves savval összekeverünk, és a kapott keveréket kívánt dózisformává - például tablettává, kapszulává, granulává vagy kúppá — alakítjuk, ismert módon. A találmány szerinti eljárásban szerves savként különösen előnyösen kétbázisú savakat — például fumársavat, oxálsavat, szalicilsavat, borkősavat vagy glutársavat használhatunk. Környezeti hőmérsékleten szilárd, hosszúszénláncú zsírsavként különösen előnyösen palmitinsavat vagy sztearinsavat használunk. Szokásos hőmérsékleten szilárd, hosszúszénláncú zsíralkoholként különösen előnyösen cetil-alkoholt vagy sztearil-alkoholt alkalmazhatunk. Gyógyászati segédanyagként például laktózt, kukoricakeményítőt, mannitot, kaolint, kristályos cellulózt, karboxi-metil-ceIlulózt,crosscarmeIlose-nátrium$ót, talkumot, vízmentes kalcium-hidrogén-foszfátot, kalcium-karbonátot, kalcium-citrátot, kalcium-sztearátot és magnézium-sztearátot használhatunk. A fentebb említett, nikorandilstabilizáló aktivitással rendelkező szerves savak közül a fumársav azzal a további előnnyel is bír, hogy segítségével lassú felszabadulást biztosító nikorandil-készítmények állíthatók elő, vagyis olyan készítmények amelyekből a nikorandil felszabadulása hosszú időn át tart. A nyújtott hatású nikorandil-készítményt úgy állíthatjuk elő, hogy előre meghatározott mennyiségű nikorandilt és egy hordozóanyagot összekeverünk legalább egy, szokásos hőmérsékleten szilárd, telített, hosszúszénláncú alifás savat vagy telített, hosszúszénláncú alkoholt tartalmazó készítménnyel, szokásos módon. Az így kapott porkeverékhez síkosítóanya-196.705 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
