196702. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mikrokapszula előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás egy vízoldható gyógyszert tartalmazó nyújtott hatású mikrokapszula készítmény előállítására. Számos olyan gyógyszerkészítmény formát ismertetnek, amelyek hosszú idejű, a gyógyszer ismételt beadagolását igénylő kezelésre alkalmasak. Például ilyen dózisformát ismertet az 52510. sz. közzétetett európai szabadalmi bejentés, amelyet fázis szeparációs technikával állítanak elő koacerváló ágensként például ásványi olajokat és növényi olajokat alkalmazva. Azonban az ilyen és a más analóg módon előállított mikrokapszulák közös hátránya, hogy részecskéi az előállítás során hajlamosak arra, hogy összetapadjanak. A fentiek alapján intenzív tanulmányokat végeztünk, hogy nyújtott hatású gyógyszerkészítményeket fejlesszünk ki. Ennek eredményeképpen úgy találtuk, hogy előnyös tulajdonságokkal rendelkező mikrokapszulákat hatékonyan és jó hatóanyag-beépüléssel állíthatunk elő, ha az oldószer-kiszárításos mikrokapszulázáshoz szükséges háromfázisú emulzió előállítása során a háromfázisú v/o/v emulzió készítéséhez használt v/o emulzió viszkozitását 50 és 10 000 mPa.s közötti értékre állítjuk be. Erre a felismerésre alapul a jelen találmányunk. (Míg a 193 910. lajstromszámú 1984. XI. 02.én bejelentett találmányunkban a v/o emulzió előállításához használt vizes fázis viszkozitását növeljük legalább 5 000 mPa.s értékig.) A találmány tárgya tehát eljárás vízoldható hatóanyagot tartalmazó, nyújtott hatású mikrokapszula előállítására, olymódon, hogy egy vízoldható hatóanyagot tartalmazó oldatból mint belső vizes fázisból és egy polimert tartalmazó oldatból, mint olajos fázisból v/o emulziót készítünk, ennek a v/o emulziónak a viszkozitását 50—10 000 mPa.s-re állítjuk be, majd ezt a v)o emulziót egy vizes fázisban diszpergáljuk, és a kapott v/i/v mulzjóból az olajos fázis oldószerét eltávolítjuk. A fentiekben mért viszkozitási értékeket egy Ubbelohde viszkoziméterrel mértük a japán gyógyszerkönyvi előírásoknak megfelelően. A mért értékek dinamikus viszkozitás értékek, amelyeket mPa.s egységben adunk meg. A találmány szerinti eljárásban használt vízoldható gyógyszer olyan gyógyszer, amely nagymértékben hidrofil, kevéssé oldódik olajban és jól oldódik vízben, vagyis alacsony olaj/víz megoszlási hányadossal rendelkezik. Az alacsony olajjvíz megoszlási hányados azt jelenti, hogy az oktanol/víz megoszlási hányados például nem nagyobb, mint körülbelül 0,1. Nincs semmiféle különösebb megkötés a találmány szerinti eljárásban alkalmazható vízQldható gyógyszer fajtájára és típusára vonatkozóan. így például biológiailag aktív polipeptídek és más antibiotikumok, tumorgátló szerek, gyulladásgátló szerek, fájdalomcsillapítók, köhögés csillapító szerek, nyugtatok, ízomlazítók, epilepszia ellenes szerek, fekély-gázló szerek, antidepresszánsok, antiallergiás szerek, szívre ható szerek, antiaritmiás szerek, vazodilátátorok, magas vérnyomás elleni szerek, antidiabetikumok, antikoagulánsok, hemosztatikumok, tuberkulózis ellenes szerek, hormon gyógyszerek, kábítószer-antagonisták stb. alkalmazhatók. A találmány szerinti mikrokapszulákban alkalmazott biológiailag aktiv polipeptidek előnyösen két vagy több aminosavat tartalmaznak, mólsúlyuk 200 és 80 000 közötti. Példaként az ilyan polipeptidekre a luteinizáló hormon felszabadító hormont (LH-RH) és ennek származékait, amelyek az LH-RH-hoz hasonló hatással rendelkeznek, például az (I) általános képletű polipeptideket vagy ezek sóit említhetjük. (Pyr)GIu-Ri -Ser-R2 -R3 -R4 -Arg-Pro-Rj (I) ahol Rt jelentése His, Tyr, Trp vagy p-NH2-Phe, Rj jelentése Tyr vagy Phe, R3 jelentése Gly vagy egy D-aminosav maradék, R4 jelentése Leu, Ile vagy Nie, Rs jelentése Gly-NH-Rg (Re jelentése hidrogénatom vagy egy rövidszénláncú, adott esetben hídroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport) vagy NH-R6 (Ré jelentése a fentiekben megadott), (3 853 837, 4 008 209 és 3 972 859 számú amerikai egyesült államokbeli, 1 423 083 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 78,6509-6512 (1981)). Az (I) általános képletben az Rj-mal jelölt D-aminosav maradék egy 1—9 szénatomos a-D-aminosav maradék lehet (például D-Leu, Ile, Nie, Val, Nval, Abu, Phe, Phg, Ser, Thr, Alá, Trp, a-Aibu) és ezek megfelelő védőcsoportokkal lehetnek blokkolva (például t-butil-, t-butoxi-, t-butoxi-karbonil-, naftil-csoport). Természetesen az (1) általános képletű peptidek savval alkotott sói és fémkomplexei szintén alkalmazhatók a találmány szerinti eljárásban. A leírás során, amikor aminosavakat, peptideket, védűcsoportokat stb. említünk az (I) általános képletű polipeptidekkel kapcsolatban, olyan rövidítéseket alkalmazunk, amelyek az IUPAC-nomenklatura szerint megengedettek, vagy a szakirodalomban általánosan alkalmazottak. Amennyiben az ilyen aminosavaknak több optikai izomerje létezik, az L-formát értjük alattuk, amennyiben másképpen nem jelezzük. A leirásban azt az (I) általános képletű polipeptidet, amely képletben R, jelentése = His, R2 = Tyr, R3 = D-Leu, R4 = Leu és Rs = NHCH2-CH3,a továbbiakban TAP-144-nek nevezzük. A fenti polipeptid acetátját leuprolid-nak hívják. Ilyen polipeptidekre példaként a LH-RH antagonistákat említhetjük (4086219, 4124577., 4253977., 4317815., 329526 és 368702 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A polipeptidekre további példaként például az inzulint, szomatosztatint, szomatosztatin-származékokat (4087390., 4093574., 4100117. és 4253998 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), növekedési hormonokat, prolaktint, adrenokorticotropin hormont (ACTH), melanocita stimuláló hormont (MSH), tiroid-hormon felszabadító hormont (TRH), ezek sóit és ezek származékait (3957247 és 4100152 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), tiroid stimuláló hormont (TSH),Iiteinizáló hormont (LH), tüsző stimuláló hormont (FSH), vazopresszint, vazopresszin-származékokat (desmopressin (Folia Endocrinologica Japonica 54, 5. szám, 676-691. oldal, /1978/), oxytocint, calcitonint, parathyroid hormont, glücagorit, gastrint, szekreint, pancreozínt, colecisztokinont, angiotensint, emberi placentális laktogént, humán-korio-gonadotropln (HCG), enkephaEnt, enkephalin származékokat (4277394 számú amerikai egyesült államokbeli szaba196,702 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
