196608. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-acetil-tio-szteroidok előállítására
1 196 608 2 A jelen találmány 7a-acetil-tio-szteroidok előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. A legismertebb 7or-acctif-tio-sztcroid a spironolakton, amely igen jól bevált dinretikiim. A spironolakton előállítására irányuló eddig ismertté vált eljárások valamennyien a 3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21,17-karbolaktonon keresztül valósulnak meg, úgy hogy erre a vegyületre az eljárás utolsó reakciólépésében tioccetsavat addicionállalnak. Rímek során melléktermékként mindig keletkezik kb. 7 % ß-izomer is, ami hatástalan. Az eddigi eljárásokkal kapott termékből ezért a nem kívánt ß-izomert előbb költséges tisztítási műveletekkel el kellett távolítani, ami a spironolakton kitermelésében veszteségeket okozott. A DE-OS 28 09 838. számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban egy olyen eljárást ismertetnek, melynek során a tioecetsavnak 3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21,17-karbolaktonra történő addícíós reakcióját valamilyen erős sav, mint pl. p-toluolszulfonsav jelenlétében és felemelt hőmérsékleten végzik. A 7ß-izomer mennyiségét azonban ezzel az eljárással sem sikerült 7,5 % alá szorítani. Ezen túlmenően a szóban forgó eljárást a mespirenon szintéziséhez sem lehet alkalmazni, mivel az erősen savas reakciókörülmények miatt a savakkal szemben labilis 15ß,16ß-metilen-spirolakton átalakulása követ kezik be. Azt találtuk, hogy a 7/?-acetil-tio-származékok keletkezését csaknem teljes mértékben meg lehet szüntetni, ha a tioecetsav addícióját Lewis-savakjeienfétében valósítjuk meg. A találmány tárgya tehát eljárás az (1) általános képletű 7a-acetil-tio-szteroidok előállítására — ebben a képletben Rí, Rj, R3 és R„ jelentése hidrogénatom, illetve az a), b) vagy b’) részképletnek megfelelő csoport -azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 3-oxo-l 7a-pregna-4,6-dién-21,17-karbolaktont, ahol R3 és R4 a fentiekben megadott jelentésű, egy Lewissav jelenlétében tioecetsavval reagáltatunk. Lewis-savként az idevonatkozó szakirodalomból ismert összes Lewis-sav alkalmas. Kiemeljük az ón(IV)kloridot, a titán(IV)-k!oridot, a cink(íl)-kloridot, a bór-trifluorid-éterátot (BF3-éterát) stb. Előnyösen bór-trif!uorid-éterá(.ot használunk. Oldószerként mind az alkoholok, mint pl. metanol, etanol vagy izopropanol, mind a gyűrűs éterek, mint pl. tetrahidrofurán vagy dioxán alkalmazhatók. A reakcióhőmérséklet 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja között lehet, a 0 °C és 75 °C közötti hőmérséklet előnyös. A fenti reakciókörülmények között a Spironolacton-sorozatbeli nyers termékben a 7ß-izomer mennyisége - nagy nyomáson végzett folyadékkromatográfiás (HPLC) vizsgálat szerint - 1 %-nál kevesebb, míg a 150,l60-metilén-spiro!akton-sorozat nyers termékében csupán 0,6 % 7ß-izomcrt lehet kimutatni, A kívánt 7a-izomer végső tisztítását egyszerű átkristályosítással simán és gond nélkül megoldhatjuk. A 150,16ß-me tiién-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21, 17-karbolaktonból kapott 1,2-dihidro-mespirenor. dehidrogénezését ismert módszerekkel (pl. DDQ, Se02) végezzük. 1. példa 50 g 3-oxo-17o,-prcgna-4,6-dién-21,17-karbolaktont fctszuszpendáhmk 500 ml izopropnnolban, majd 10 a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten és argongáz alatt 18 ml bór-trifluorid-éterátot, valamint 12,5 ml tioecetsavat adagolunk. A szuszpenziót 60 C-on 30 percig keverjük, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal kicsapást végzünk. Az anyagot leszivatjuk, 15 majd vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. így 58,9 g nyers terméket és ebből metanolból végzett átkrislályosítás után 5 1,5 g spironolactont kapunk Abeta-izonrer tartalom 1 %-nál kisebb. [aD] = -36,5, UV : e237 = 18750. 20 Olvadáspont: 195,9 °C. 2. példa „p. 50 g 15d,16/3-metilén-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21,17-karbolakton (MPLC-vel 81 %-os) 500 ml izopropanollal készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük, majd 18 ml bór-trifluorid-éterátot és 12,5 ml tioecetsavat adunk hozzá. Ezután azelegyet az említett hömérsék- 30 leien még egy órán át keverjük. A reakció vége felé megindul a termék kiválása. A termék kicsapását úgy végezzük, hogy az elegyet 5 liter jeges vízbe öntjük, ami nátrium-kloriddal telítve van és ezt követően a pH-t telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7-re 35 állítjuk be. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ilyen módon 47,1 g 7 alfa-acetil-tio-15 beta, 16 beta-metilén-3-oxo-17- alfa-pregna 4 én-21,17-karbolaktont kapunk, amely - HPLC analízis szerint - 0,6 % ß-izomert tartal- 40 máz. A termék fizikai jellemzői: 0. p. 256,0 °C. UV: epszilon 237 = 18810; [alfa |D = -36.8°. 45 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (1) általános képletű 7»-aceti!-tioszíeroidok előállítására ebben a képíctben 50 R,, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, illetve az a), b) vagy b’) részképletnek megfelelő csoport -55 valamely (II) általános képletű 3-oxo-17c-pregna-4,6-dién-21,17-karbolakton, ahol R3 és R4 a fentiekben megadott jelentésű, és tioecetsav reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület és a tioecetsav reagáltatását Lewis-sav jelenlétében 60 végezzük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy Lewis-savként bór-trifluorid-éterátot alkalmazunk. 1 db rajz 2
